Ученые из Больницы для больных детей (SickKids) углубляются в некодирующий геном, чтобы разгадать сложную генетику, которая лежит в основе регуляции артериального давления и гипертонии (высокого кровяного давления) — основной причины сердечно-сосудистых заболеваний, от которых страдают 1,25 миллиарда человек во всем мире.

В то время как человеческий геном включает кодирующую и некодирующую ДНК, последняя долгое время находилась в тени своего аналога, кодирующего белок, и обычно отбрасывается как «мусорная ДНК». В последние годы ученые идентифицировали несколько геномных областей , которые связаны с высоким кровяным давлением , включая различия в ДНК (также известные как «варианты») в некодирующем геноме.

Исследовательская группа под руководством доктора Филиппа Маасса из SickKids, ученого в программе «Генетика и биология генома», решила понять, как эти варианты, вероятно, регулируют гены артериального давления, и при этом описать регуляторные процессы в геноме для регуляции генов артериального давления. Их результаты, недавно опубликованные в журнале Cell Genomics , дают убедительный взгляд на то, как эти генетические последовательности влияют на регуляцию генов, связанных с высоким кровяным давлением.

«Это исследование впервые раскрывает сложную связь между тем, как варианты в некодирующем геноме влияют на гены, связанные с артериальным давлением и гипертонией», — объясняет Маасс. «То, что мы создали, — это своего рода функциональная карта генов-регуляторов артериального давления, которая может не только дать информацию для будущих исследований сердечно-сосудистой геномики, но и представляет собой основу, которую можно применить для изучения других генетических состояний».

Анализ тысяч генетических вариантов обнаруживает связь с регуляцией кровяного давления

Несмотря на то, что он составляет 98 процентов нашего генетического материала, некодирующий геном не производит активно белков. Вместо этого некодирующие последовательности по-разному регулируют кодирующие гены.

В то время как более традиционные полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) используются для выявления ассоциаций между генетическими признаками и конкретными заболеваниями, они не могут описать, как генетические варианты действуют и влияют на близлежащие гены. Результаты GWAS послужили основой для многих исследований функции вариантов в кодирующем геноме, но очень немногие из них были расширены за счет включения вариантов в некодирующих областях генома.

Маасс и его команда использовали технологию массивно-параллельного репортерного анализа (MPRA) в SickKids и вычислительный опыт доктора Марты Меле из Барселонского суперкомпьютерного центра, чтобы исследовать генетические варианты в некодирующем геноме в массовом масштабе и определить, как они, вероятно, регулируют кровяное давление. гены. Используя опыт работы со стволовыми клетками доктора Джеймса Эллиса, старшего научного сотрудника программы развития и биологии стволовых клеток, команда смогла изучить генетические варианты в соответствующих клетках сердца человека.

Исследование, в котором было рассмотрено более 4600 генетических вариантов с помощью высокопроизводительной технологии, представляет собой одно из крупнейших на сегодняшний день усилий по изучению и определению функции некодирующего генома. Удивительно, отмечает Маас, анализ выявил высокую плотность вариантов, расположенных в генах, связанных с регуляцией кровяного давления.

«С растущим распространением секвенирования всего генома мы можем найти тысячи новых вариантов в одном геноме», — говорит соавтор доктор Сима Митал, штатный кардиолог, старший научный сотрудник программы «Генетика и биология генома» и научный руководитель Тед. Центр сердечно-сосудистых исследований Роджерса и руководитель отдела сердечно-сосудистых исследований в SickKids. «Выяснение того, какие варианты могут быть связаны с заболеванием, может повысить полезность секвенирования генома в клинических условиях».

Выводы могут дать информацию о подходах точной медицины к сердечно-сосудистым заболеваниям

Для исследовательской группы раскрытие функции этих генетических вариантов является важным шагом на пути к будущему Precision Child Health, движения SickKids, направленного на обеспечение индивидуального ухода за каждым пациентом. Они надеются, что информация об этих вариантах и ​​их роли в регуляции артериального давления однажды сможет помочь клиницистам предсказать, у каких детей может развиться высокое кровяное давление, и провести соответствующие вмешательства раньше.

«Варианты, которые мы охарактеризовали в некодирующем геноме, могут быть использованы в качестве геномных маркеров гипертонии, закладывая основу для будущих генетических исследований и потенциальных терапевтических мишеней для сердечно-сосудистых заболеваний», — отмечает Маасс.

Помимо влияния на кардиологическую помощь, результаты могут также информировать об аналогичных подходах к другим состояниям с лежащим в основе генетическим компонентом.

«Наше исследование позволило нам заглянуть в « темную материю » нашей ДНК, выявив идеи, которые можно использовать в качестве дорожной карты для изучения геномной архитектуры, лежащей в основе различных генетических признаков. Комбинируя различные геномные, биохимические и вычислительные методологии, этот инновационный подход обещает переосмыслить наше понимание регулирующей роли некодирующего генома в здоровье детей», — говорит Маасс, занимающий должность канадского научного руководителя в области механизмов некодирующих заболеваний.