Исследовательская группа из Хельсинкского университета обнаружила логику, контролирующую регуляцию генов в клетках человека. В будущем эти новые знания могут быть использованы для исследования рака и других генетических заболеваний.

Генная регуляция — важный процесс, контролирующий активность генов в клетках. Неправильная регуляция генов может способствовать возникновению многих заболеваний, в том числе рака.

ДНК человеческого генома содержит гены, кодирующие белки, которые, в свою очередь, придают мышечным клеткам силу, а клеткам мозга — способность обрабатывать информацию. ДНК также содержит элементы, регулирующие гены, которые определяют, когда и где экспрессируются гены, обеспечивая экспрессию мышечных генов в мышцах и мозговых генов в мозге.

Однако регуляторный код, определяющий активность генов, остается малоизученным. Несмотря на то, что геном человека содержит почти 3 миллиарда пар оснований, одна только геномная последовательность слишком коротка для изучения регуляторного кода гена. Проблема аналогична той, с которой сталкивается лингвист, пытающийся понять забытый язык на основе нескольких коротких текстов.

Исследовательская группа профессора Юсси Тайпале, принадлежащая Центру передового опыта в области исследований генетики опухолей Академии Финляндии, нашла способ обойти эту проблему и решить нормативный кодекс.

Новое исследование было недавно опубликовано в журнале Nature Genetics.

«Мы измерили регуляторную активность генов в наборе последовательностей ДНК, которые вместе в 100 раз больше, чем весь геном человека », — говорит научный сотрудник Академии Финляндии Бисвайоти Саху, первый автор исследования.

«Вместо использования естественной геномной последовательности мы ввели случайные синтетические последовательности ДНК в клетки человека. Затем самим клеткам позволили прочитать новую ДНК и выделить для нас последовательности, которые функционируют как активные регуляторные элементы», — добавляет Саху, описывая инновационный подход.

Исследователи определили ключевую атомную единицу экспрессии генов

Исследователи создали свой обширный набор данных, используя технику, известную как массово-параллельный репортерный анализ, где регуляторная активность миллионов последовательностей ДНК может быть одновременно изучена в одном крупномасштабном анализе. Данные были проанализированы с помощью инструментов искусственного интеллекта.

Экспрессия генов регулируется белками, известными как факторы транскрипции, которые связывают ДНК. Исследователи обнаружили, что очень короткие последовательности ДНК, с которыми связываются эти факторы, составляют ключевую атомную единицу экспрессии генов. Индивидуальные факторы транскрипции вносят вклад в регуляцию генов аддитивным образом. Другими словами, каждый фактор увеличивает регуляторную активность независимо, без специфического взаимодействия с другими факторами. Кроме того, факторы транскрипции могут иметь несколько параллельных функций в процессе регуляции генов, таких как увеличение скорости экспрессии генов или определение геномного местоположения, где начинается транскрипция.

«Можно считать, что мотивы связывания факторов транскрипции подобны словам, которые вместе определяют регуляторный код клеточного гена », — объясняет профессор Юсси Тайпале.

Исследователи обнаружили, что грамматика кода относительно слаба, и что большинство слов можно расположить практически в любом порядке без изменения их значения.

«Однако в некоторых случаях, аналогичных сложным словам, грамматика сильна, и определенные комбинации факторов должны связываться в определенном порядке, чтобы активировать экспрессию генов», — говорит Тайпале.

Лишь несколько высокоактивных факторов транскрипции в клетках

Исследователи сравнили три разных типа клеток человека: раковые клетки толстой кишки и печени, а также нормальные клетки, происходящие из сетчатки. Они обнаружили, что лишь несколько факторов транскрипции обладают высокой активностью в клетках. Кроме того, активность большинства транскрипционных факторов одинакова независимо от типа клеток.

Результаты показали, что элементы регуляции генов в клетках человека можно разделить на различные типы в зависимости от контекста хроматина, в котором они расположены — либо в закрытых областях хроматина с плотно упакованной ДНК, либо в более открытой среде хроматина, где ДНК не как плотно упакованные вокруг гистоновых белков.

Традиционно считалось, что активные регуляторные элементы расположены в открытых участках хроматина, где ДНК легко доступна для факторов транскрипции . Таким образом, открытие активных регуляторных элементов, которые функционируют в закрытых областях хроматина, является одним из центральных новых наблюдений исследования. Кроме того, исследователи выявили регуляторные элементы, зависящие от хроматина. Эти элементы активны на своих обычных местах в геноме, но их активность значительно падает, если их удалить из исходного местоположения и перенести рядом с другим геном.