Исследователи из Института рака Бартса (BCI) Лондонского университета королевы Марии, Итальянского института геномной медицины и Миланского университета определили новую роль вызывающего рак гена в контроле важного генетического процесса, лежащего в основе генетической изменчивости простаты. рак.

Результаты, опубликованные сегодня в Cell Reports, показывают, как ген влияет на генерацию генетических вариантов рака предстательной железы , которые могут предсказать рецидив заболевания и представляют собой новые мишени для лекарств для улучшения выживаемости пациентов.

Соавтор доктор Прабхакар Раджан, руководитель группы в BCI и хирург-уролог-консультант в Barts Health NHS Trust, говорит, что «рак предстательной железы является [наиболее распространенным] раком у мужчин в мире и основной причиной смерти мужчин, связанной с раком. Это очень изменчива по своему генетическому составу , что затрудняет диагностику и лечение, поскольку не существует универсального подхода к лечению пациентов. Знание факторов генетической изменчивости поможет нам лучше понять болезнь и улучшить лечение».

Альтернативный сплайсинг — это процесс, при котором сегменты генов перетасовываются для создания различных комбинаций генетического кода, известных как «варианты сплайсинга», которые предоставляют инструкции для создания белков. Благодаря альтернативному сплайсингу один ген может кодировать несколько разных белков, которые экспрессируются на разных уровнях и выполняют различные функции в клетке.

Альтернативный сплайсинг — важный процесс регуляции экспрессии генов и создания генетического и белкового разнообразия в нормальных клетках ; однако он нарушается при многих типах рака, включая рак предстательной железы.

В этом исследовании команда определила, что вызывающий рак ген FOXA1 является ключевым регулятором альтернативного сплайсинга при раке предстательной железы и может контролировать генерацию вариантов сплайсинга, которые влияют на рецидив заболевания и выживаемость пациентов.

FOXA1 точно настраивает альтернативный сплайсинг при раке простаты

FOXA1 представляет собой тип белка, известного как первый фактор транскрипции. Факторы транскрипции могут выбирать, какие гены в ДНК транскрибируются в инструкции, используемые для создания белков в наших клетках, и скорость, с которой это происходит. В качестве фактора-первопроходца FOXA1 открывает ДНК для связывания с различными факторами транскрипции . Было обнаружено, что изменения в FOXA1 способствуют возникновению и прогрессированию рака предстательной железы.

Оценивая альтернативный сплайсинг в моделях клеточных линий и первичных случаях рака предстательной железы, команда обнаружила, что высокие уровни FOXA1 ограничивают генетическое разнообразие вариантов сплайсинга, которые имеют функциональную пользу для раковых клеток. Исследования показали, что FOXA1 благоприятствует вариантам сплайсинга, которые присутствуют на высоких уровнях в клетках, и подавляет варианты сплайсинга, экспрессируемые на низких уровнях, что снижает вариабельность сплайсинга при раке предстательной железы.

Доктор Раджан говорит, что «это уникальное открытие никогда ранее не демонстрировалось для контроллера альтернативного сплайсинга и может означать, что FOXA1 направляет клетки рака предстательной железы действовать определенным образом, который может быть вредным для пациентов».

Соавтор профессор Маттео Середа, адъюнкт-профессор Миланского университета и руководитель группы Итальянского института геномной медицины, добавил, что «впервые мы показываем, что ранний игрок регуляции транскрипции также отвечает за тонкую настройку альтернативный сплайсинг».

Потенциальные новые цели для лечения

Чтобы определить, влияет ли альтернативный сплайсинг , контролируемый FOXA1 , на выживаемость пациентов, команда проанализировала клинические данные более 300 пациентов с первичным раком простаты, доступные через Атлас генома рака.

Хотя высокие уровни FOXA1 уменьшали изменчивость сплайсинга, команда обнаружила, что FOXA1 увеличивает включение генетических сегментов в варианты сплайсинга, которые являются сильными маркерами рецидива рака простаты. Используя клеточные линии рака предстательной железы, ученые обнаружили, что включение одного конкретного генетического сегмента в сплайс-вариант гена, называемого геном FLNA, который контролируется FOXA1, дает клеткам рака предстательной железы преимущество в росте, что может привести к раннему рецидиву заболевания. .

Доктор Раджан говорит, что «это исследование показывает, как мы можем использовать силу геномики для важных научных открытий о том, как контролируется генетическая изменчивость при раке простаты. Мы надеемся, что наши результаты будут иметь клиническое значение, определяя более точные маркеры рецидива заболевания и потенциальных мишеней для лекарств».

Теперь команда хотела бы дополнительно проверить, полезны ли варианты сплайсинга, которые они идентифицировали как связанные с рецидивом рака, для прогнозирования рецидива заболевания в реальности, и провести эксперименты, чтобы определить, может ли нацеливание на эти гены представлять новые способы лечения рака простаты.