Ожирение вызывает множество проблем со здоровьем и усугубляет некоторые хронические заболевания, включая диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Однако некоторые люди с ожирением более подвержены осложнениям, чем другие. Ученые уже давно ищут гены, связанные с ожирением, которые предрасполагают людей к таким состояниям, но изучение сотен результатов для выявления генов, которые могут увеличить риск, было затруднительным.

В новом исследовании, опубликованном 16 февраля 2023 года в журнале Nature Genetics под названием «Генетика сексуально-диморфного распределения жира у людей», исследователи из Чикагского университета охарактеризовали влияние генетического варианта, связанного с более высоким соотношением талии и бедер, мера абдоминального жира, необходимого для образования жировых клеток у человека.

Этот вариант также связан с более высоким уровнем холестерина и триглицеридов в крови у женщин , но не у мужчин, и способствует избыточному накоплению жира в результате диеты у самок мышей, а не у самцов, что позволяет предположить, что сходные гены могут приводить к разным моделям жировых отложений. распространение и риск заболеваний, связанных с ожирением, у женщин.

«Мы думаем об ожирении как об основном заболевании или источнике заболеваемости, но на самом деле ожирение способствует возникновению сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, таких как диабет, сердечные приступы и гипертония», — сказал Марсело Нобрега, доктор медицинских наук. ., профессор генетики человека в Калифорнийском университете в Чикаго и старший автор исследования. «Все это взаимосвязано, но сбивает с толку то, что не у всех людей с ожирением развиваются такие осложнения».

Почему распределение жира имеет значение

Распределение жира по телу, по-видимому, играет важную роль в развитии болезни. Увеличение количества жира, откладываемого в области живота и вокруг жизненно важных органов, связано с повышенной резистентностью к инсулину и воспалением, а также предсказывает более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний , почечной недостаточности и инсульта. Количество абдоминального жира обычно измеряется соотношением талии и бедер, которое делит объем талии человека на объем бедер. Коэффициенты 0,99 или ниже для мужчин и 0,90 или ниже для женщин считаются здоровыми.

В новом исследовании команда Нобреги провела несколько транскриптомных ассоциативных исследований (TWAS), в которых сравнивались геномы сотен людей, чтобы выявить гены, связанные с ожирением и более высоким соотношением талии и бедер. Это соотношение называется половым диморфным признаком, означающим, что оно проявляется по-разному у мужчин и женщин. Мужчины и женщины, естественно, имеют разные соотношения, и силуэт тела среднего мужчины отличается от женского.

Генетический анализ выявил 91 ген, которые помогают регулировать распределение жира преимущественно у женщин. Большинство генетических вариантов, связанных с этими генами, не изменяют последовательность генов, кодирующих белки, — вместо этого они встречаются в некодирующих областях, которые, как считается, контролируют, где и в какой степени экспрессируется ген.

Интересно, что большинство этих вариантов относятся к классу элементов ДНК, называемых повторами Alu или ретротранспозонами, которые являются остатками древних вирусных инфекций, которые были интегрированы в геном человека и поддерживают сегодня сотни тысяч копий, составляя почти половину некодирующих человеческих геном.

«Когда-то мы предполагали, что большинство из них были археологическими памятниками битв, которые происходили в прошлом между нашим геномом и геномом вирусов. Но с годами люди начали понимать, что многие из этих последовательностей ДНК, которые произошли от вирусов, на самом деле стали функционален в геноме человека», — сказал Нобрега.

Прыгающие гены для метаболического здоровья

Эти так называемые «прыгающие гены» могут иметь связанные модели распределения жира у людей, что влияет на метаболическое здоровье женщин. Затем исследователи сосредоточились на гене под названием SNX10, который наиболее тесно связан с соотношением талии и бедер у женщин, но не у мужчин. Они обнаружили, что SNX10 контролирует способность адипоцитов или жировых клеток накапливать липиды и жировые отложения. В модели на мышах , когда исследователи нокаутировали SNX10 в адипоцитах, самки мышей не страдали ожирением при кормлении пищей с высоким содержанием жиров, в отличие от самцов.

Команда также провела поиск в британском биобанке, базе данных GWAS, содержащей более 700 000 геномов, и обнаружила, что SNX10 не только связан с более высоким соотношением талии и бедер у женщин, но также связан с более высоким уровнем холестерина и триглицеридов. которые обычно связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

«Теперь мы идентифицировали ген из сотен генов, участвующих в накоплении жира или ожирении, который может с большей вероятностью вызывать осложнения заболевания, и, что интересно, это происходит в первую очередь у женщин», — сказал Нобрега. «Это то, к чему мы стремились».

Следующим шагом, по словам Нобреги, будет изучение биологии SNX10 и других подобных ему генов, чтобы понять, как он влияет на метаболизм, и, возможно, когда-нибудь сделать его мишенью для лечения.

«У нас слишком много генов, связанных с болезнями, и одна из задач состоит в том, чтобы просеять их и найти те, которые, скорее всего, будут надежными мишенями», — сказал он. «Теперь мы думаем, что путь, который привел нас к поиску SNX10, — это хороший способ идентифицировать другие гены, которые, вероятно, поддаются терапевтическому развитию».