Генная терапия и пересадка костного мозга облегчают симптомы крайне редкого генетического заболевания

Прочитано: 302 раз(а)


В двух новых работах исследователи из Лаборатории Джексона (JAX) сообщают об успешном использовании двух подходов — генной терапии и трансплантации костного мозга — для облегчения симптомов множественной сульфатазной недостаточности (МСД), крайне редкого генетического заболевания, не поддающегося лечению.

Исследования, проведенные на мышах, не только дают новую надежду детям с МСД и их семьям, но и могут помочь исследователям лучше понять распространенные заболевания, связанные с генетическими мутациями.

«Эта работа предлагает несколько новых подходов — которые могут оказаться взаимодополняющими — к лечению MSD», — сказал Максимилиано Преса, старший директор по исследованиям в JAX Rare Disease Translational Center, который ускоряет доклинические исследования редких, недостаточно изученных и недостаточно финансируемых состояний, таких как MSD. «Для такого сложного заболевания, как это, мы не можем полагаться только на один подход».

Метод генной терапии в настоящее время переходит к клиническим испытаниям на людях в рамках частно-государственного партнерства, которым управляет Фонд национальных институтов здравоохранения (FNIH).

Сосредоточьтесь на редком заболевании

Дети, рожденные с MSD, живут в среднем 13 лет, и в настоящее время не существует методов лечения, которые могли бы замедлить или остановить его прогрессирование. MSD вызывается мутациями в гене SUMF1, который кодирует белок, необходимый клеткам для расщепления сложных сахаров и жиров. Сахара и жиры накапливаются внутри клеток, в конечном итоге мешая клеткам правильно функционировать.

В зависимости от того, какая мутация имеется у пациента в гене SUMF1, это накопление может поражать мозг, печень, кожу и скелет, а симптомы могут включать судороги, задержку развития и проблемы с движением.

Преса, работая в лаборатории Кэт Лутц, хотел разработать новые подходы к лечению МСД.

«Многие семьи, с которыми мы работаем в Трансляционном центре редких заболеваний, сталкиваются с ужасающими диагнозами, многие из которых, безусловно, фатальны и не имеют вариантов лечения. Новые терапевтические подходы дают надежду этим семьям, а наши генетически модифицированные мыши являются идеальной моделью для тестирования этих передовых методов лечения», — сказал Лутц, вице-президент Трансляционного центра редких заболеваний.

Тестирование нового костного мозга

В исследовании, опубликованном в выпуске Communications Medicine от 25 октября , Преса, Лутц и их коллеги исследовали использование трансплантации костного мозга для лечения MSD. Этот подход включает замену костного мозга пациента на донорские клетки костного мозга, содержащие функциональный ген SUMF1.

В случае успеха донорские клетки с функциональным геном SUMF1 могут перемещаться по телу и вырабатывать активные сульфатазы. Затем сульфатазы могут быть захвачены другими клетками и помочь им избавиться от токсичных метаболитов. Этот эффект называется кросс-коррекцией.

Используя модель мышей , разработанную в JAX, с той же мутацией SUMF1, что и у некоторых пациентов с MSD, команда обнаружила, что трансплантация костного мозга восстанавливает некогда дисфункциональные белки и, кроме того, снижает токсичное накопление сахаров и жиров в периферических органах, таких как печень и сердце, снижая уровень воспаления и повреждения клеток.

Однако лечение не оказало существенного влияния на мозг, где возникают многие симптомы MSD. Это отчасти связано с трудностями в преодолении клетками гематоэнцефалического барьера .

«Возможно, некоторые донорские клетки мигрировали в мозг, но мы не увидели достаточного изменения молекул в мозге, чтобы быть уверенными в том, что был какой-то эффект», — объяснил Преса. «Это то, что нам нужно продолжать изучать, чтобы преодолеть».

Замена дефектного гена

Во втором исследовании, опубликованном 27 января в Communications Medicine , группа Пресы и Лутца разработала более эффективную генную терапию для MSD, нацеленную на мозг. Генная терапия доставляет здоровый ген, помещая ДНК, кодирующую ген, внутрь системы доставки — обычно небольших вирусных оболочек — которые могут перемещаться по всему телу и вводить свое содержимое в клетки тела.

Предыдущие попытки требовали многократного лечения и давали умеренные результаты. В новом подходе, который доставлял генную терапию через спинномозговую жидкость , мыши, получавшие лечение в возрасте одной недели, показали значительные улучшения: увеличение продолжительности жизни (с 30 дней до более чем 18 месяцев) и уменьшение неврологических симптомов.

«Они не только смогли прожить дольше, но и их неврологические симптомы почти исчезли», — сказал Преса. «Это было действительно замечательно — увидеть это спасение».

Преса отметил, что воздействие генной терапии на клетки мозга является долгосрочным, поскольку эти клетки не часто заменяются. Однако воздействие на такие органы, как печень, может быть менее продолжительным из-за клеточного оборота. Более того, терапия продемонстрировала, что даже небольшой процент клеток мозга — около 10 процентов — с низким уровнем функционального SUMF1 может улучшить симптомы.

«Это важный урок», — сказал он. «Нам не нужны невероятно высокие дозы генной терапии в мозге детей, чтобы оказать влияние на MSD».

В сторону клиники

Ни один из подходов, испытанных на мышах командой JAX, не предлагает немедленного автономного лечения MSD, и вряд ли он полностью обратит болезнь на всю жизнь. Хотя генная терапия более эффективна в мозге и нервной системе, трансплантация костного мозга служит основополагающим шагом к разработке более продвинутых клеточных терапий, которые могли бы лучше нацеливаться и лечить другие органы.

В конечном итоге исследователи могут решить протестировать оба метода лечения одновременно.

«В будущем объединение генной терапии и клеточной терапии может стать способом обеспечения постоянного спасения», — сказал Преса. «Существуют также другие типы генной терапии и редактирования генов, которые пока находятся на самых ранних стадиях исследований, но в конечном итоге могут стать дополнением к этим методам лечения».

Разработанный группой JAX подход к генной терапии для лечения MSD был выбран в 2023 году в качестве одного из восьми терапевтических средств для редких заболеваний, которые будут включены в портфель клинических испытаний FNIH. Это поможет оптимизировать путь одобрения первых клинических испытаний лечения на людях и поможет предоставить новые методы лечения пациентам.

Родители детей с МСД, такие как Эмбер Олсен, чья дочь Уиллоу родилась с МСД , и Алан Финглас, чей сын Дилан родился с этим заболеванием, стали сторонниками исследований МСД и сотрудничали с учеными по всему миру для продвижения доклинических и клинических испытаний.

Разрабатывают костные трансплантаты для лечения переломов



Новости партнеров