Экспериментальное соединение продлевает жизнь модели бокового амиотрофического склероза

Прочитано: 90 раз(а)


Исследователи Юго-Западного медицинского центра UT идентифицировали экспериментальное молекулярное соединение, которое улучшило выживаемость среди клеточных моделей и мышиных моделей бокового амиотрофического склероза (АЛС), смертельного нейродегенеративного заболевания. Их результаты, опубликованные в журнале Cell Death & Disease, обещают потенциальную разработку методов лечения БАС, который не имеет эффективной терапии.

«Это исследование значительно продвинет область БАС, предоставив ведущее соединение и сигнальный путь для будущих исследований», — сказал руководитель исследования Чун-Ли Чжан, доктор философии, профессор молекулярной биологии и научный сотрудник В.В. Карута-младшего в области биомедицины. Исследования в Юго-западном UT. Доктор Чжан также является исследователем в Институте мозга Питера О’Доннелла-младшего при UTSW.

БАС, также известный как болезнь Лу Герига, поражает сотни тысяч людей во всем мире. Начавшись в среднем возрасте, БАС со временем убивает двигательные нейроны , постепенно лишая пациентов возможности ходить, говорить, глотать и дышать. Ожидаемая продолжительность жизни составляет от двух до пяти лет после постановки диагноза и не изменилась, несмотря на десятилетия исследований, объяснил доктор Чжан.

В поисках потенциальных методов лечения, которые могли бы продлить жизнь пациентов с БАС, доктор Чжан и его коллеги протестировали соединения из фармацевтической библиотеки на клеточной модели БАС. Поскольку невозможно получить образцы мотонейронов непосредственно у пациентов с БАС, в предыдущих исследованиях в основном использовались нейроны, полученные из плюрипотентных стволовых клеток . Однако, по словам доктора Чжана, эти нейроны вернулись на эмбриональную стадию, утратив возрастные изменения.

Для нового исследования ученые использовали другой подход, который преобразовывал клетки кожи пациентов с БАС в двигательные нейроны, несущие следы старения, создавая более реалистичную модель. Введя в эти клетки около 2000 соединений, исследователи определили многообещающее соединение, которое они назвали Hit3.

Это соединение обратило вспять некоторые морфологические изменения клеток, связанные с БАС, заставив их вырастить более крупные клеточные тела, развить более сложные разветвления в их отростках, сформировать больше связей с мышечными клетками и жить значительно дольше, чем клетки, не получившие Hit3.

Более пристальный анализ показал, что Hit3 действует на клеточные белки, называемые MAP4K, которые играют ключевую роль в реакции клеток на стресс. После активации MAP4K регулируют каскад других белков, участвующих в этой роли, молекулярный путь, который, по-видимому, имеет решающее значение для принятия решения о том, будут ли мотонейроны жить или умирать, и участвует в БАС и других нейродегенеративных заболеваниях.

Чтобы определить, какой эффект манипулирование этим путем может иметь на животных моделях БАС, исследователи вводили мышам с мутациями в гене SOD1, считающемся наиболее агрессивной формой БАС, соединение, родственное Hit3, под названием MAP4Ki. Мыши, которые не получали это соединение, имели резкую потерю двигательных нейронов и умирали в среднем через 129 дней. Однако мыши, получившие MAP4Ki, сохранили значительно больше двигательных нейронов и жили на десять дней дольше.

«Несмотря на то, что MAP4Ki продлил выживаемость всего на короткое время, наши результаты показывают, что методы лечения, блокирующие путь MAP4K, однажды могут быть полезны с терапевтической точки зрения», — сказал доктор Чжан.

Поскольку MAP4Ki не оптимизирован для фармацевтического использования — он быстро разлагается и не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер , что ограничивает его абсорбцию — это соединение имеет значительные возможности для химических манипуляций, которые могли бы улучшить его активность, говорит доктор Чжан. Кроме того, отметил он, поскольку воздействие на путь MAP4K оказалось многообещающим, исследователи могли бы в конечном итоге разработать другие лекарства, предназначенные для более успешного воздействия на этот путь. Есть надежда, что это потенциально может продлить продолжительность жизни пациентов с БАС.

Экспериментальное соединение продлевает жизнь модели бокового амиотрофического склероза



Новости партнеров