Два новых исследования дают ключ к разгадке метаболических тайн, почему некоторые виды рака выходят из-под контроля и распространяются.
Исследователи, работающие в лаборатории Университета штата Калифорния, обнаружили два ранее неизвестных способа, с помощью которых метаболизм запускает рост раковых клеток, открывая потенциальные новые пути диагностики и лечения.
Оба доклада подготовлены в лаборатории, которой совместно занимаются Эвангелос Микелакис, профессор и заместитель заведующего кафедрой исследований на факультете медицины и стоматологии и Канадского исследовательского заведующего кафедрой прикладной молекулярной и митохондриальной медицины, и Гопинат Сутендра, доцент медицины, Alberta Innovates Health Solutions Translational Кафедра здравоохранения в области кардиоонкологии и член Научно-исследовательского института рака Северной Альберты.
Рак долгое время считался генетическим заболеванием, но теперь известно, что окружающая среда и обмен веществ также являются факторами. Исследования Микелакиса сосредоточены на том, как задействованы митохондрии. Митохондрии — это центры управления внутри клеток , которые превращают питательные вещества и кислород в энергию. Они чувствуют, достаточно ли запасов, и решают, будет ли клетка жить или умрет.
«Митохондрии обрабатывают пищу и кислород, которые мы потребляем, производят энергию и другие молекулы, и они могут принимать решения», — объясняет Микелакис, который также является профессором Киллама 2021 года. «Когда баланс благоприятен, они говорят: «Хорошо, клетка, расти, расти, расти. Если ты рак, дерзай, стань большим; если ты больная клетка, исцели себя; а если топлива не хватит, просто умри».
Эта «схема выживания» была разработана у первых бактерий, существовавших на Земле, для наблюдения за зачастую суровыми химическими и климатическими условиями. Понимание того, как и почему он работает, является ключом к пониманию того, почему некоторые раковые клетки становятся агрессивными и сопротивляются лечению, говорит Микелакис.
Когда митохондрии не функционируют должным образом в раковых клетках, они могут способствовать пролиферации клеток , препятствовать естественной гибели клеток, усиливать кровоснабжение и способствовать распространению опухолей на новые участки тела.
Тайна раскрыта, парадигма сдвинута
Для первой статьи, опубликованной в журнале Molecular Cell, команда использовала изображения сверхвысокого разрешения и другие молекулярные методы, чтобы показать, как митохондриальный фермент (называемый комплексом пируватдегидрогеназы или PDC) проникает в ядро раковой клетки, используя преимущества поврежденного ламина, белков, выстилающих ядро, в котором находится наша ДНК.
Присутствие этого фермента в ядре усиливает процесс, называемый ацетилированием гистонов , который необходим для генетического перепрограммирования, необходимого для превращения обычной раковой клетки в агрессивную метастатическую раковую клетку.
Микелакис и его команда были первыми, кто идентифицировал митохондриальные ферменты в ядрах клеток в 2014 году. Ранее считалось, что молекула фермента слишком велика, чтобы пройти через поверхность ядра. «Наша статья, по сути, разгадывает эту загадку, показывая другой механизм», — объясняет Микелакис.
В редакционной статье того же номера журнала открытие было названо « сдвигом парадигмы » в нашем понимании того, как митохондрии контролируют генетические изменения в ядрах больных клеток.
«Этот путь дает другой уровень понимания того, как рак использует метаболизм в своих интересах», — говорит Микелакис. «Раковые клетки должны постоянно перепрограммировать себя, чтобы стать устойчивыми к суровым условиям, таким как химиотерапия. Этот путь показывает основной способ, который может позволить раковым клеткам делать это».
Ключ к метастазированию
Во второй статье, опубликованной в Cell Reports, идентифицируется белок , вызванный метаболическим стрессом, который ранее считался активным только в нейронах (клетках нервной системы), который действует как тормоз метастазирования. Например, когда белок подавлен или отсутствует в клетках легкого, предстательной железы или других раковых клетках, исследователи обнаружили, что эти клетки с большей вероятностью перепрограммируются, трансформируются, метастазируют и распространяются.
Этот белок (называемый Collapsin Response Mediator Protein 2A или CRMP2A) теперь можно использовать в качестве биомаркера для прогнозирования того, какие виды рака станут более агрессивными, помогая врачам решать, например, лечить ли пациентов химиотерапией или просто «наблюдать и ждать».
Поскольку эффект белка обратим, он также является новой мишенью для потенциального лечения рака.
«Это исследование проливает новый свет на то, что заставляет раковые клетки превращаться в клетки более агрессивного типа, дающие метастазы», — говорит Микелакис.
Микелакис, Сутендра и их команды уже начали искать способы манипулирования геном CRMP2A из раковых клеток.
«Это открывает очень неожиданное окно в разработке инструментов, о которых люди не думали раньше», — говорит он. «Это очень новая концепция».
