Репликация ДНК более подвержена ошибкам во время стресса, приводящего к мутациям, которые могут вызвать заболевание.
Клетки идут на все, чтобы сохранить свои геномы нетронутыми. Но, как показывают новые исследования, когда ресурсов не хватает, в код ДНК проникают ошибки с потенциально катастрофическими последствиями.
Ни в какое время является ДНК более уязвима , чем когда она копируется во время деления клетки , так что она может быть разделена между потомка клетками . Чтобы избежать ошибок во время репликации ДНК, клетки используют корректирующие ферменты, которые с высокой точностью копируют код. Или так думали.
Теперь новое исследование, проведенное Грантом Брауном, профессором биохимии в Центре клеточных и биомолекулярных исследований Доннелли при Университете Торонто, показывает, что во время стресса ошибки репликации ДНК встречаются гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Хотя исследователи изучали клетки дрожжей , подобный процесс может увеличить частоту мутаций в наших собственных клетках, что приведет к раку и другим заболеваниям.
Результаты были описаны в журнале Molecular Cell .
Открытие взял Браун и Дэвид Галло, доктор философии. студент, который сделал большую часть работы, неожиданно. Они изучали репликацию ДНК в клетках, выращенных при ограниченном количестве нуклеотидных оснований, которые составляют буквы A, T, C и G кода ДНК. «Вы можете думать об этом как о том, что в вашей машине заканчивается топливо. Мы удаляли газ из репликации ДНК», — объясняет Галло.
Клетки могут столкнуться с этим типом стресса, когда пища недостаточна или при заболевании, когда ресурсы истощаются, например, из-за быстро размножающихся раковых клеток .
Чтобы сделать копию своего генома, клетки сначала раскручивают двойную спираль ДНК в отдельные нити, где каждая нить служит матрицей, на которой синтезируется новая ДНК путем комплементарного спаривания оснований, A с T и C с G. Обычно это делается По словам Брауна, ферменты ДНК-полимеразы, которые «очень точны и очень редко допускают ошибки, гарантируют, что план жизни будет передан следующему поколению с высокой точностью».
Но отсутствие строительных блоков ДНК заставило клетки вызывать ДНК-полимеразу другого типа, которая более подвержена ошибкам. Это было удивительно, потому что склонные к ошибкам полимеразы, как думали, принадлежали к механизму аварийного восстановления, который активируется в ответ на физическое повреждение, такое как повреждения в ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением или некоторыми канцерогенами. И хотя эти ферменты действуют быстро, копируя поврежденную часть ДНК, они также совершают ошибки.
Этот так называемый «мутагенный ремонт» может показаться странным способом сохранения ДНК, но он помогает избежать худших сценариев разрушения генома, в которых размотанные нити ДНК могут привести к потере части хромосом.
«Лучше скопировать и сделать несколько ошибок, чем оставить его не скопированным и открытым для хромосомных перестроек, которые будут намного хуже для клетки», — говорит Браун.
Исследование предоставляет убедительные доказательства использования склонных к ошибкам полимераз при отсутствии явного повреждения ДНК. Это говорит о том, что эти полимеразы могут реплицировать больше ДНК, чем принято считать, и что это может быть источником большего количества мутаций, которые могут привести к заболеванию.
Если то же самое верно и для клеток человека , это может иметь значение для исследований рака. Наши клетки имеют тот же механизм копирования ДНК, подверженный ошибкам. А быстро пролиферирующие раковые клетки часто испытывают так называемый стресс репликации, вызванный онкогенами, когда у них заканчивается топливо, поскольку скорости репликации ДНК превышают запас нуклеотидов. В этих условиях клетки могут прибегнуть к подверженной ошибкам репликации ДНК, где новые мутации могут помочь выжить раку, хотя это еще предстоит проверить в будущих исследованиях.
«Способный к ошибкам путь репликации ДНК вполне может быть активирован во время индуцированного онкогенами стресса репликации, чтобы помочь выжить раковым клеткам», — говорит Галло. «Это сделало бы горячей терапевтической целью избирательное уничтожение раковых клеток».
