В ходе обширного исследования исследователи EMBL проверили более 10 000 комбинаций лекарств против некоторых ведущих патогенных бактерий, обладающих устойчивостью к противомикробным препаратам и вызывающих смертность.

Устойчивость к противомикробным препаратам, возникающая в тех случаях, когда патогены могут пережить лечение антибиотиками , сегодня является одной из наиболее быстро развивающихся глобальных угроз общественному здравоохранению. Согласно исследованию 2022 года , в 2019 году почти пять миллионов смертей были связаны с бактериями, устойчивыми к антибиотикам , причем более миллиона смертей в год напрямую связаны с устойчивостью к противомикробным препаратам.

В новом исследовании , опубликованном в журнале Nature Microbiology , исследователи из группы Typas из EMBL Heidelberg систематически профилировали более 10 000 комбинаций лекарств на предмет их эффективности против распространенных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

«Ранее проводились исследования конкретных комбинаций лекарств, особенно тех, которые обычно назначаются вместе в клинике», — сказала Элизабетта Какаче, первый автор исследования и бывший доктор философии. ученица группы «Типас». «Однако нам не хватало систематических знаний о том, как комбинации разных классов антибиотиков или комбинации антибиотиков и неантибиотических препаратов влияют на физиологию бактерий, особенно если рассматривать их независимо от хозяина».

Какаче, которая имеет медицинское образование и в настоящее время является постдоком в ETH Zürich, с самого начала своей карьеры интересовалась проблемой устойчивости к противомикробным препаратам. Во время работы в Typas Group, которая специализируется на разработке высокопроизводительных подходов к изучению взаимодействия бактерий (с окружающей средой или другими видами) и физиологии, она обратила свое внимание на проблему понимания того, как антибиотики влияют на действие друг друга на свои клеточные мишени.

Различные антибиотики воздействуют на разные клеточные структуры или процессы внутри бактерий. Они могут действовать синергично, что означает, что их совместная активность более мощна, чем эффект каждого лекарства по отдельности, но они также могут противодействовать друг другу, и в этом случае присутствие одного лекарства препятствует действию другого. Такие антагонистические взаимодействия можно использовать для смягчения побочного ущерба от антибиотиков нашей кишечной микробиоте.

В предыдущем исследовании исследователи из группы Typas представили комбинации препаратов против грамотрицательных бактерий — класса, который включает в себя множество смертоносных, устойчивых к противомикробным препаратам патогенов, включая кишечную палочку, Salmonella enterica и Pseudomonas aeruginosa.

Однако многие смертоносные бактерии, устойчивые к противомикробным препаратам, также относятся к грамположительным категориям, в том числе Staphylococcus aureus, чей метициллин-резистентный вариант (MRSA) ежегодно приводит к сотням тысяч смертей. Эти бактерии имеют иную структуру клеточной стенки, чем грамотрицательные бактерии, что влияет на активность и эффективность лекарств.

Для текущего исследования команда использовала сложную робототехническую установку для одновременного изучения воздействия сотен комбинаций антибиотиков и неантибиотических препаратов в широком диапазоне доз на три репрезентативных вида грамположительных бактерий — Bacillus subtilis, Золотистый стафилококк и пневмококк.

В дополнение к более чем 8000 комбинациям 65 различных антибиотиков, распределенных по всем основным классам, исследователи также проанализировали более 2500 комбинаций антибиотиков с препаратами, не являющимися антибиотиками, которые могут назначаться одновременно в эпоху полипрагмазии — одновременного использования нескольких лекарств. — очень распространено.

Используя эту стратегию, команда выявила более тысячи взаимодействий, включая как синергию, так и антагонизмы. Эффекты были в высокой степени видо- и даже штаммоспецифичными и отличались от взаимодействий, наблюдавшихся в предыдущем исследовании у грамотрицательных бактерий. Они также подтвердили некоторые из этих результатов in vivo, заразив личинки моли возбудителем и проверив способность конкретных комбинаций лекарств способствовать выздоровлению.

Исследователи сделали полную базу данных взаимодействий открытой доступной другим ученым для просмотра, изучения и использования для поиска новых синергий и антагонизмов.

«Мы считаем, что масштаб этого исследования действительно выделяет его среди других. Это настолько богатый набор данных, что, я думаю, он будет подпитывать гипотезы на многие годы вперед», — сказал Какаче. «Мне это также кажется интересным с точки зрения системной биологии, потому что мы видим взаимодействие между лекарствами, воздействующими на определенные клеточные процессы, которые раньше не были известны».

«Мы живем в эпоху, когда крайне необходимы новые стратегии борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам , а разработка новых антибиотиков является технически сложной, дорогостоящей и трудоемкой задачей», — сказал Нассос Типас, руководитель группы EMBL и старший автор исследования.

«Систематическое профилирование взаимодействия лекарств, подобное тому, которое мы провели в этом исследовании, открывает путь к альтернативным решениям и методам лечения бактериальных инфекций».