На ранних стадиях развития сперматозоидов происходит странное событие: хромосомы X и Y конденсируются в плотные пакеты и отделяются от остальных 44 хромосом человека. Если какая-либо часть этого процесса пойдет наперекосяк, клетки не смогут созреть в сперматозоиды. Исследователи из Колледжа биологических наук Калифорнийского университета в Дэвисе теперь определили важное звено в этом процессе — малоизвестный белок под названием ATF7IP2.
«Это может быть решающим фактором для обеспечения мужской фертильности», — сказал Сатоши Намекава, профессор микробиологии и молекулярной генетики, чья команда внесла свой вклад в новые результаты. Их результаты, опубликованные в журнале Genes & Development, могут помочь выяснить причины мужского бесплодия.
Опасный момент для ДНК
Это открытие проливает свет на ключевой момент в производстве спермы, которая необходима для здоровья нашего вида, но также и потенциально опасна.
Клетки, дающие начало сперматозоидам, содержат 46 хромосом — по две копии хромосом с 1 по 22 плюс по одной каждой половой хромосомы, X и Y. В конечном итоге сперматозоид будет нести только половину набора — 23 хромосомы, включая X или Y. Прежде чем разделиться, 22 набора гомологичных хромосом объединяются в пары, и сегменты ДНК между каждой парой меняются местами. Эта рекомбинация перетасовывает генетическую колоду, гарантируя, что у следующего поколения людей будут разнообразные гены, которые определяют устойчивость к болезням и многие другие черты.
Но рекомбинация несет в себе риски. ДНК приходится разрезать и соединять десятки раз без единой ошибки. Если спарены неправильные хромосомы, сделаны неправильные разрезы или воссоединены неправильные концы, полученный эмбрион может не развиться, или в потомстве могут отсутствовать гены или иметь дополнительные копии, вызывающие генетические заболевания.
Намекава и его команда потратили годы на изучение того, как клетки зародышевой линии (которые производят сперму и яйцеклетки) предотвращают это. Они и другие обнаружили, что этим процессом управляет совокупность белков , называемая реакцией на повреждение ДНК (DDR) . Когда человек подвергается воздействию радиации, химических веществ или чего-либо еще, что разрушает ДНК, DDR гарантирует, что образовавшиеся свободные концы правильно соединятся. DDR играет аналогичную роль в рекомбинации, гарантируя, что хромосомы соединятся только со своими близнецами и что разрезы воссоединятся.
Но в отличие от других пар хромосом, X и Y на самом деле отличаются друг от друга. Если они поменяются местами, это может повредить геном, говорит Крис Алаваттам, бывший аспирант лаборатории Намекавы, сейчас работающий в онкологическом центре Фреда Хатчинсона в Сиэтле.
«Когда X и Y не могут совпадать, DDR заставляет их собираться вместе в своем собственном компартменте, вдали от других хромосом», — сказал он.
Это происходит, когда фермент SETDB1 модифицирует белковые катушки, вокруг которых обернута ДНК X- и Y-хромосом, заставляя их коагулировать в плотную структуру, называемую гетерохроматином. В результате инактивация предотвращает рекомбинацию и заставляет замолчать гены X и Y в нужное время, чтобы они не мешали процессу разделения хромосом на сперматозоиды.
В 2016 году Алаваттам и Намекава искали молекулярную связь между DDR и инактивацией X- и Y-хромосом. Это мог быть любой из сотен белков, но Алаваттам и Намекава заметили, что один малоизвестный белок, названный ATF7IP2, был в изобилии в клетках, образующих сперму, подвергающихся рекомбинации, и практически отсутствовал во всех других тканях. Они также знали, что белок ATF7IP2 иногда присоединяется к ферменту SETDB1.
«Это предположило, что ATF7IP2 может регулировать SETDB1 и рекрутировать его в X и Y-хромосомы», — сказал Алаваттам.
Алаваттам проводил эксперименты, чтобы ответить на этот вопрос, пока не получил степень доктора философии. в 2020 году. В 2021 году к лаборатории Намекавы присоединилась новая аспирантка Жасмин Эспарса и продолжила эксперименты. Также сотрудничал Рюки Симада из лаборатории Кейитиро Исигуро в Университете Кумамото, Япония.
В недавно опубликованной работе Алаваттам, Намекава и Эспарза обнаружили, что мыши-самцы с отключенным геном ATF7IP2 здоровы, но бесплодны и не имеют сперматозоидов. В клетках, которые обычно становятся сперматозоидами, фермент SETDB1 не модифицирует X- и Y-хромосомы, поэтому эти две хромосомы не компактируются в гетерохроматин. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что ATF7IP2 играет незаменимую роль в развитии сперматозоидов и необходим для мужской фертильности.
Эспарса и Намекава вместе с ученым проекта Мэнвен Ху обнаружили, что ATF7IP2 также играет и другие роли в развитии сперматозоидов. Помимо воздействия на X и Y, он заставляет SETDB1 заглушать генетических паразитов, называемых ретроэлементами, которые разбросаны по всем хромосомам и могут вызывать геномные ошибки.
Они также обнаружили, что ATF7IP2 играет еще одну, казалось бы, противоположную роль: он активирует определенные гены на других неполовых хромосомах, которые важны для рекомбинации и сортировки хромосом в сперматозоиды.
«Очень удивительно» видеть, что ATF7IP2 имеет такие разнообразные функции, — сказал Намекава.
Изучение этого белка может выявить некоторые причины мужского бесплодия. Намекава и Эспарса уже изучают новые вопросы, надеясь выяснить, как ATF7IP2 активирует некоторые части других 44 хромосом, даже если он инактивирует X и Y. Для этой работы он может соединяться с белками, отличными от SETDB1.
«Мы определили действительно важный путь», — сказал Намекава. «Мы намерены следовать за ним, чтобы увидеть, куда он приведет».
