Знаковое исследование выявило самые четкие генетические сигналы риска шизофрении

Прочитано: 75 раз(а)


В важном генетическом исследовании более 121 000 человек международный консорциум под названием SCHEMA, возглавляемый исследователями из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, выявил чрезвычайно редкие мутации, нарушающие работу белков, в 10 генах, которые сильно повышают риск развития шизофрении у человека. в одном случае более чем в 20 раз. Второе, дополнительное исследование в более крупной, но перекрывающейся группе из 320 400 человек, проведенное Консорциумом психиатрической геномики (PGC) и включающее тех же исследователей Броуда, доводит число областей генома, связанных с риском шизофрении, до 287, включая те, которые содержат гены. определяется СХЕМОЙ.

Вместе эти исследования подчеркивают новый взгляд на шизофрению как на нарушение связи в синапсе (соединение между нейронами) и иллюстрируют, как различные виды генетических вариаций, влияющих на одни и те же гены, могут влиять на риск различных психических расстройств и нарушений развития нервной системы. Два исследования опубликованы вместе в журнале Nature.

«Психические расстройства очень долгое время были черным ящиком. В отличие от сердечно- сосудистых заболеваний или рака, у нас было очень мало биологических ключей к механизмам заболевания», — сказал Тарджиндер Сингх, научный сотрудник Центра психиатрических исследований Стэнли в Институте Броуда. . «В результате нам не хватило информации, необходимой для разработки столь необходимых новых методов лечения. Вместо этого мы повторяли антипсихотические препараты, случайно открытые более 70 лет назад». Сингх, который также работает в Отделе аналитической и трансляционной генетики (ATGU) Массачусетской больницы общего профиля, является соавтором исследования PGC и соавтором исследования SCHEMA.

«Идентификация этих 10 генов является переломным моментом в исследованиях шизофрении, потому что каждый из них обеспечивает прочную основу для запуска биологических исследований», — сказал Бенджамин Нил, другой соавтор исследования SCHEMA, сотрудник PGC, член и директор института. генетики в Центре Стэнли, соруководитель программы института в области медицинской и популяционной генетики и преподаватель Массачусетского общего АТГУ. «Секвенируя ДНК тысяч людей, мы начинаем точно понимать, какие гены имеют значение. Эти открытия являются отправной точкой для разработки новых методов лечения, которые лечат основную причину этого разрушительного состояния».

«В течение многих лет мы пытались добиться такого же успеха в биологии шизофрении», — сказал Стивен Хайман, член института Broad core и директор Стэнли-центра. «На самом деле, потребуется еще несколько лет, чтобы преобразовать эти результаты в биомаркеры и методы лечения, которые изменят жизнь людей, страдающих от этой разрушительной болезни. Но это очень мотивирует, чтобы иметь убедительный путь вперед».

Глобальная коллекция

Выводы SCHEMA и PGC являются плодом десятилетней работы под руководством исследователей из Центра Стэнли и почти четырех десятков других учреждений по всему миру. Оба проекта направлены на сбор и сравнение ДНК большого количества людей с шизофренией и без нее. Работая вместе, исследователи PGC создали набор данных, который теперь включает более 320 400 человек из коллекций по всему миру, включая людей европейского, финского, афроамериканского, латиноамериканского, восточноазиатского и ашкеназского еврейского происхождения. Когорта SCHEMA включает более 121 000 человек.

Две группы следовали взаимодополняющими путями в изучении генетики шизофрении. С 2009 года команда PGC проводит все более масштабные ассоциативные исследования по всему геному, каталогизируя общие генетические вариации, называемые однонуклеотидными полиморфизмами (или SNP), которые способствуют риску шизофрении.

Консорциум SCHEMA (SCHizophrenia Exome Meta-Analysis), который объединился в 2017 году, занимается экзомом, почти двумя процентами генома, который кодирует белки. В частности, консорциум SCHEMA искал варианты, которые либо отключали бы, либо заметно изменяли бы способность гена продуцировать функционирующие белки.

«В этих исследованиях представлены данные за 10 лет», — сказала Шинейд Чепмен, директор глобального управления генетическими проектами в Центре Стэнли, которая вместе с членами команды Кристин Стивенс, Кэролайн Кьюсик и многими другими потратила сотни часов на то, чтобы убедиться, что образцы и данные от сотрудников SCHEMA были должным образом обработаны и отслежены для этих анализов. «Это был довольно ручной процесс, поскольку не существует единой волшебной системы для соединения всех образцов и данных, а также всей связанной с ними нормативной и клинической информации».

По словам Сингха, эти два исследования стали возможными, потому что необходимые части наконец были готовы. «Геномные технологии, инфраструктура секвенирования, вычислительные инструменты, необходимые для понимания данных, которые они производят, значительно продвинулись вперед за последние два десятилетия», — сказал он. «Самым важным моментом было глобальное обязательство со стороны членов PGC и SCHEMA по обмену образцами и данными между учреждениями и странами для достижения количества людей, необходимого для выявления этих редких мутаций».

Возникающая конвергенция

Секвенировав полные экзомы от 24 248 человек с шизофренией и 97 322 без нее, команда SCHEMA выявила ультраредкие варианты в 10 генах, которые резко повышают риск развития шизофрении у человека. Эти варианты, называемые PTV для «вариантов укорочения белка», не позволяют клеткам производить полноразмерный функциональный белок гена.

«В целом у любого человека есть примерно один процент шансов заболеть шизофренией в течение жизни», — сказал Нил. «Но если у вас есть одна из этих мутаций, это становится шансом на 10, 20 или даже 50 процентов».

Их результаты также намекают на дополнительные 22 гена, которые также, вероятно, влияют на риск шизофрении и могут оказаться значительными после дальнейшего изучения. Данные исследования SCHEMA доступны на сайте schema.broadinstitute.org .

Вместе эти гены указывают на дисфункцию синапсов, где нейроны соединяются и взаимодействуют друг с другом, как на возможную причину шизофрении. Эта идея впервые возникла несколько лет назад, отчасти благодаря исследованию 2016 года, проведенному исследователями из Центра Стэнли Броуда, Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы. В этом исследовании они впервые описали, как вариации в одном гене — компоненте комплемента 4 или С4 — повышают риск шизофрении, вызывая чрезмерное «обрезание» синапсов.

Взгляд на два из 10 генов исследования SCHEMA, GRIN2A и GRIA3 , еще больше указывает на то, что синапс является ключевой частью механистических корней шизофрении. Эти два гена кодируют части рецептора глутамата, клеточной антенны, обнаруженной в синапсе, которая позволяет нейронам получать химические сигналы от соседних нейронов. Фармакологические исследования ранее предполагали, что передача сигналов глутамата может быть вовлечена в шизофрению, но исследование SCHEMA предоставляет первые убедительные генетические доказательства этого. Кроме того, активность GRIN2A в мозге достигает пика в подростковом возрасте, примерно в то время, когда у людей, страдающих шизофренией, начинают проявляться симптомы.

Однако большинство генов SCHEMA никогда ранее не ассоциировались с расстройствами головного мозга или специфическими функциями нейронов. Один ген ( SETD1A ) участвует в регуляции транскрипции. Другой ( CUL1 ) помогает клетке перерабатывать старые или ненужные белки, а еще один ( XPO7 ) помогает молекулам-шаперонам выходить из ядра клетки. Тем не менее, согласно анализу SCHEMA, PTV в этих генах приводят к 20–52-кратному увеличению риска шизофрении.

«У нас еще нет хорошо разработанной основы для понимания того, как эти гены могут играть роль в шизофрении», — сказал соавтор SCHEMA и сотрудник PGC Марк Дейли, который также является членом института в Центре Стэнли, штат Массачусетс. преподаватель АТГУ и директор Института молекулярной медицины, Финляндия. «Эти гены в конечном итоге приведут к некоторым новым открытиям, но потребуют много экспериментальных исследований, чтобы увидеть, какое место они могут вписать в головоломку».

Отдельно команда PGC изучила общие генетические вариации у 76 755 человек с шизофренией и 243 649 без нее, обнаружив, что 287 областей генома (или локусов) имеют некоторую причастность к риску шизофрении, что на 94 локуса больше, чем в последнем анализе PGC, опубликованном в 2019 году. При дальнейшем анализе они выявили 120 генов, потенциально повышающих риск шизофрении. Некоторые из этих генов также были идентифицированы в исследовании SCHEMA.

Команда PGC также обнаружила, что затронутые ими геномные области в основном активны только в нейронах, только в головном мозге и влияют на механизмы, непосредственно влияющие на функцию нейронов, такие как синаптическая структура и организация.

Природа и эффект вариантов, обнаруженных с помощью PGC, в некоторых отношениях отличались от результатов SCHEMA. Например, выявленные SCHEMA повреждающие белок-кодирующие мутации GRIN2A встречаются крайне редко и повышают риск шизофрении в 24 раза. Варианты, обнаруженные в исследовании PGC, встречаются гораздо чаще и изменяют экспрессию GRIN2A , увеличивая риск только в 1,06 раза.

Однако тот факт, что результаты обоих исследований объединяют сходные группы генов и сходные биологические механизмы, предполагает, что генетические открытия начинают концентрироваться на основных аспектах биологии шизофрении и приближаются к более широкому пониманию механизмов, лежащих в основе прогрессирования шизофрении.

«Мы надеялись, что в конечном итоге мы получим некоторое совпадение в историях, которые рассказывали нам общие и редкие варианты ассоциаций», — сказал Нил. «И мы видим совпадение, указывающее на связь между синаптической биологией и риском шизофрении».

Откровения в общем риске

Данные SCHEMA также проливают свет на то, как психические расстройства и нарушения развития нервной системы в более широком смысле могут иметь общий генетический риск. Например, несколько генов SCHEMA, в том числе GRIN2A , ранее были связаны с нарушениями развития нервной системы, такими как эпилепсия, задержка развития и умственная отсталость.

Но, сравнивая свои данные с данными других крупномасштабных исследований, команда SCHEMA отметила, что обнаруженные ими совпадения были вызваны различными видами мутаций: PTV для шизофрении, миссенс-мутациями (которые могут привести к заменам аминокислот, которые изменяют активность белка). ) для нарушений развития нервной системы.

«Мы видим, что различные виды мутаций в одних и тех же генах могут иметь самые разные последствия», — отметил Нил. «Нам предстоит еще многое сделать и узнать о том, что делают эти гены, что делают вариации этих генов и каковы биологические последствия генетической изменчивости на самом деле».

«Этот момент имеет решающее значение для понимания того, как генетика работает при заболеваниях головного мозга», — добавил Дейли. «Мы должны убедиться, что мы не изолируем эти данные, а вместо этого остаемся открытыми для изучения того, чему эта генетика может научить нас по фенотипам».

И действительно, эта перспектива уже приносит свои плоды. В отдельном исследовании, опубликованном в журнале Nature Genetics , члены международного консорциума биполярных экзомов (BipEx), в том числе Нил, сообщают, как сравнение данных SCHEMA и BipEx помогло выявить редкие PTV в гене AKAP11 , которые несколько повышают риск биполярного расстройства. раза, что делает его самым сильным генетическим фактором риска биполярного расстройства, обнаруженным на сегодняшний день.

Соединяем кусочки головоломки вместе

Уже проделана большая работа по моделированию эффектов мутаций SCHEMA в лаборатории. Исследователи также признают, что предстоит еще много дополнительных генетических открытий.

«Эти первые 10 генов на самом деле являются только началом генетических открытий», — сказал Нил. «Есть довольно четкие доказательства того, что существует гораздо больше генов, которые можно обнаружить, используя тот же подход. Но нам принципиально нужны большие размеры выборки, чтобы иметь возможность выявить эти дополнительные гены.

«Но если у вас есть больше кусочков головоломки, — продолжил он, — может быть, будет немного легче собрать их вместе и прийти к несколько более последовательному механистическому взгляду на шизофрению и на то, как мы могли бы начать подходить к этим процессам с надежда на улучшение жизни пациентов».

«Биологическая сложность шизофрении действительно пугает, но эта комбинация редких вариантов, изменяющих белок, полученных в результате секвенирования экзома, и распространенных вариантов, полученных в результате GWAS, позволила нам понять причины этой сложности», — сказал Хайман. «В этих результатах мы можем видеть, как синаптические аномалии или потери начинаются при шизофрении, что дает нам возможность диагностировать и лечить людей намного раньше, чем мы можем сегодня».

«С шизофренией, как и с другими сложными расстройствами, я думаю, мы в конечном итоге обнаружим, что многие процессы связаны с риском или защитой», — добавил Дейли. «Понимание этого может оказаться одной из самых сложных задач в генетике и биологии».

Знаковое исследование выявило самые четкие генетические сигналы риска шизофрении



Новости партнеров