На фоне множества предположений и исследований о том, как наша генетика влияет на то, как мы стареем, исследование Калифорнийского университета в Беркли теперь показывает, что индивидуальные различия в нашей ДНК имеют меньшее значение, когда мы становимся старше и становимся склонными к старческим заболеваниям, таким как диабет и рак.

Изучая относительное влияние генетики, старения и окружающей среды на то, как экспрессируются около 20 000 человеческих генов , исследователи обнаружили, что старение и окружающая среда гораздо важнее, чем генетическая изменчивость , в воздействии на профили экспрессии многих наших генов, когда мы получаем старший. Уровень, на котором экспрессируются гены, т. е. повышается или понижается их активность, определяет все, от уровня наших гормонов и метаболизма до мобилизации ферментов, которые восстанавливают тело.

«Как ваша генетика — то, что вы получили от донора спермы и донора яйцеклеток, и ваша эволюционная история — влияет на то, кто вы есть, на ваш фенотип, такой как ваш рост, ваш вес, есть ли у вас болезни сердца ?» — сказал Питер Судмант, доцент кафедры интегративной биологии Калифорнийского университета в Беркли и член кампусного центра вычислительной биологии. «В области генетики человека было проделано огромное количество работы, чтобы понять, как гены включаются и выключаются в результате генетической изменчивости человека . Наш проект начался с вопроса: «Как на это влияет возраст человека?» И первый результат, который мы обнаружили, заключался в том, что ваша генетика на самом деле имеет меньшее значение, чем старше вы становитесь».

Другими словами, хотя наш индивидуальный генетический состав может помочь предсказать экспрессию генов, когда мы моложе, он менее полезен для предсказания того, какие гены усиливаются или ослабевают, когда мы старше — в этом исследовании старше 55 лет. Однояйцевые близнецы, например, имеют одинаковый набор генов, но с возрастом их профили экспрессии генов расходятся, а это означает, что близнецы могут стареть по-разному.

По словам Садманта, полученные результаты могут помочь в попытках соотнести болезни старения с генетическими вариациями у людей. Такие исследования, возможно, должны меньше сосредотачиваться на генетических вариантах, которые влияют на экспрессию генов при поиске мишеней для лекарств.

«Почти все распространенные болезни человека — это болезни старения: болезнь Альцгеймера, рак, болезни сердца, диабет. Распространенность всех этих болезней увеличивается с возрастом», — сказал он. «Огромное количество государственных ресурсов было потрачено на выявление генетических вариантов, которые предрасполагают вас к этим заболеваниям. Наше исследование показывает, что, на самом деле, по мере того, как вы становитесь старше, гены имеют меньшее значение для экспрессии ваших генов. , нам нужно помнить об этом, когда мы пытаемся определить причины этих болезней старения».

Судмант и его коллеги сообщили о своих результатах на этой неделе в журнале Nature Communications.

Гипотеза Медавара

Полученные данные согласуются с гипотезой Медавара: гены, которые включаются, когда мы молоды, более ограничены эволюцией, потому что они имеют решающее значение для обеспечения нашего выживания и размножения, в то время как гены, проявляющиеся после того, как мы достигнем репродуктивного возраста, находятся под меньшим эволюционным давлением. Таким образом, можно было бы ожидать гораздо большего разнообразия в том, как экспрессируются гены в более позднем возрасте.

«Мы все стареем по-разному», — сказал Судмант. «В то время как молодые люди ближе друг к другу с точки зрения паттернов экспрессии генов, пожилые люди находятся дальше друг от друга. Это похоже на дрейф во времени, поскольку паттерны экспрессии генов становятся все более и более неустойчивыми».

По словам Судманта, это исследование является первым, в котором рассматривается как старение, так и экспрессия генов в таком большом разнообразии тканей и у людей. Он и его коллеги построили статистическую модель для оценки относительной роли генетики и старения в 27 различных тканях человека из почти 1000 человек и обнаружили, что влияние старения сильно различается — более чем в двадцать раз — среди тканей.

«Во всех тканях вашего тела генетика имеет примерно одинаковое значение. Не похоже, что она играет большую роль в той или иной ткани », — сказал он. «Но старение сильно различается между различными тканями. В вашей крови, толстой кишке, артериях, пищеводе, жировой ткани возраст играет гораздо более важную роль, чем ваша генетика, в управлении вашими моделями экспрессии генов».

Судмант и его коллеги также обнаружили, что гипотеза Медавара не верна для всех тканей. Удивительно, но в пяти типах тканей эволюционно важные гены экспрессировались на более высоких уровнях у пожилых людей.

«С эволюционной точки зрения нелогично, что эти гены должны включаться, пока вы внимательно не посмотрите на эти ткани», — сказал Садмант. Эти пять тканей постоянно обновляются на протяжении всей нашей жизни, а также вызывают наибольшее количество раковых заболеваний. Каждый раз, когда эти ткани заменяют себя, они рискуют создать генетическую мутацию, которая может привести к заболеванию.

«Думаю, это немного говорит нам о пределах эволюции», — сказал он. «Ваша кровь, например, всегда должна размножаться, чтобы вы жили, и поэтому эти сверхконсервативные, очень важные гены должны быть включены в конце жизни. Это проблематично, потому что это означает, что эти гены будут восприимчивы к получить соматические мутации и навсегда включиться плохим, раковым способом. Таким образом, это дает нам некоторое представление о том, на что похожи ограничения жизни. Это накладывает ограничения на нашу способность продолжать жить».

Судмант отметил, что исследование косвенно указывает на влияние на старение окружающей среды, то есть на влияние всего, кроме возраста и генетики: воздуха, которым мы дышим, воды, которую мы пьем, пищи, которую мы едим, а также уровня наших физических упражнений. Окружающая среда составляет до трети изменений экспрессии генов с возрастом.

Судмант проводит аналогичные анализы экспрессируемых генов у нескольких других организмов — летучих мышей и мышей — чтобы увидеть, чем они отличаются и связаны ли эти различия с разной продолжительностью жизни этих животных.

Выпускники Калифорнийского университета в Беркли Рио Ямамото и Райан Чанг являются соавторами статьи. Другими соавторами являются Хуан Мануэль Васкес, Хуанджи Шэн, Филиппа Стейнберг и Нила Иоаннидис. Работа была поддержана Национальным институтом общих медицинских наук (R35GM142916) Национального института здравоохранения.