Когда ребенок падает с велосипеда и царапает колено, стволовые клетки кожи спешат на помощь, выращивая новый эпидермис, чтобы покрыть рану. Но только некоторые из стволовых клеток, которые в конечном итоге ее вылечат, обычно предназначены для восстановления эпидермиса, защищающего ее тело.

Другие представляют собой бывшие стволовые клетки волосяного фолликула, которые обычно способствуют росту волос , но реагируют на более насущные потребности момента, трансформируясь в эпидермальные стволовые клетки для укрепления местных рядов и усилий по восстановлению. Для этого эти стволовые клетки волосяных фолликулов сначала переходят в гибкое состояние, в котором они временно экспрессируют факторы транскрипции обоих типов стволовых клеток, волос и эпидермиса.

Теперь новые исследования показывают, что, как только стволовые клетки переходят в это состояние, известное как генетическая пластичность, они не могут эффективно функционировать ни в одной из ролей, пока не выберут окончательную судьбу. В ходе скрининга, направленного на выявление ключевых регуляторов этого процесса, ретиноевая кислота, биологически активная форма витамина А, оказалась неожиданным реостатом. Результаты проливают свет на пластичность линий, что имеет потенциальное клиническое значение.

Работа опубликована в журнале Science.

«Наша цель состояла в том, чтобы понять это состояние достаточно хорошо, чтобы научиться увеличивать или уменьшать его», — говорит Элейн Фукс из Рокфеллера. «Теперь мы лучше понимаем заболевания кожи и волос, а также пути к предотвращению влияния пластичности наследственности на рост опухоли».

Нерешительные стволовые клетки

Линейная пластичность наблюдалась во многих тканях как естественная реакция на ранение и неестественная особенность рака. Но легкие повреждения кожи — лучшее место для изучения этого явления, поскольку внешние слои кожи подвергаются постоянному насилию. А когда царапины или ссадины повреждают эпидермис, первыми реагируют стволовые клетки волосяных фолликулов.

Фукс и его коллеги начали более внимательно изучать пластичность происхождения, потому что она «может действовать как палка о двух концах», объясняет Мэтью Тирни, ведущий автор статьи и лауреат постдокторской премии NIH K99 «Путь к независимости» в лаборатории Фукса. «Этот процесс необходим для перенаправления стволовых клеток в наиболее нуждающиеся части ткани, но, если его не остановить, он может сделать те же самые ткани уязвимыми для хронических состояний восстановления и даже некоторых видов рака».

Чтобы лучше понять, как организм регулирует этот процесс, Фукс и ее команда исследовали малые молекулы на предмет их способности решать генетическую пластичность в культивируемых стволовых клетках волосяного фолликула мыши в условиях, имитирующих состояние раны. Они были удивлены, обнаружив, что ретиноевая кислота, биологически активная форма витамина А, необходима для того, чтобы эти стволовые клетки вышли из пластичности клона, а затем были вынуждены дифференцироваться в волосковые клетки или эпидермальные клетки in vitro.

«Благодаря нашим исследованиям, сначала in vitro, а затем in vivo, мы обнаружили ранее неизвестную функцию витамина А, молекулы, которая, как давно известно, оказывает сильное, но зачастую загадочное воздействие на кожу и многие другие органы», — говорит Фукс.

Команда обнаружила, что генетические, диетические и местные вмешательства, которые повышали или удаляли ретиноевую кислоту у мышей, подтвердили ее роль в балансировании того, как стволовые клетки реагируют на повреждения кожи и возобновление роста волос. Интересно, что ретиноиды не действовали сами по себе: их взаимодействие с сигнальными молекулами, такими как BMP и WNT, влияло на то, должны ли стволовые клетки сохранять состояние покоя или активно участвовать в возобновлении роста волос.

На этом нюансы не закончились. Фукс и его коллеги также продемонстрировали, что уровень ретиноевой кислоты должен падать, чтобы стволовые клетки волосяного фолликула могли участвовать в заживлении ран. стволовые клетки слишком сильно сосредотачиваются на заживлении ран, в ущерб регенерации волос.

«Возможно, именно поэтому влияние витамина А на биологию тканей было таким неуловимым», — говорит Фукс.

Витамин А занимает центральное место

Одним из результатов того, что биология ретинола так долго оставалась неясной, является то, что применение ретиноида и витамина А уже давно дает запутанные результаты. Известно, что ретиноиды для местного применения стимулируют рост волос на ранах, но было показано, что чрезмерное употребление ретиноидов предотвращает зацикливание волос и вызывает алопецию; Как положительное, так и отрицательное влияние ретиноидов на восстановление эпидермиса было документально подтверждено в ходе различных исследований. Настоящее исследование вносит большую ясность, отводя ретиноидам более центральную роль — во главе регулирования как волосяных фолликулов, так и эпидермальных стволовых клеток.

«Определив минимальные требования, необходимые для формирования зрелых типов волосковых клеток из стволовых клеток вне организма, эта работа может изменить наш подход к изучению биологии волос», — говорит Тирни.

Как ретиноиды влияют на другие ткани, еще предстоит выяснить. «Когда вы едите морковь, витамин А сохраняется в печени в виде ретинола, откуда он отправляется в различные ткани», — говорит Фукс. «Многие ткани, которые получают ретинол и преобразуют его в ретиноевую кислоту, нуждаются в заживлении ран и использовании генетической пластичности, поэтому будет интересно посмотреть, насколько широкими будут последствия наших результатов для кожи».

Лабораторию Фукса также интересует, как ретиноиды влияют на пластичность линий рака, особенно плоскоклеточного и базальноклеточного рака . «Раковые стволовые клетки никогда не делают правильный выбор — они всегда делают что-то необычное», — говорит Фукс. «Поскольку мы изучали это состояние во многих типах стволовых клеток, мы начали понимать, что, когда пластичность линии не контролируется, это является ключевым фактором, способствующим развитию рака».

Базальноклеточный рак имеет относительно небольшую пластичность и гораздо менее агрессивен, чем плоскоклеточный рак. Если будущие исследования покажут, что подавление пластичности линий является ключом к контролю роста опухоли и улучшению результатов, ретиноиды могут сыграть ключевую роль в лечении этих видов рака.

«Вполне возможно, что подавление пластичности линий может улучшить прогнозы», — говорит Фукс. «До сих пор это не было на радаре. Это захватывающий фронт для расследования».