Ученые Ливерпульского университета сделали значительный шаг к раскрытию медицинского потенциала нового класса сильнодействующих антибиотиков, способных убивать «супербактерии», включая MRSA, без обнаруживаемой резистентности.

Исследователи разработали упрощенные синтетические версии молекулы тейксобактина, используемой бактериями-продуцентами для уничтожения других бактерий в почве.

Они разработали и протестировали уникальную библиотеку синтетических версий антибиотика, «меняющего правила игры», оптимизировав ключевые характеристики препарата для повышения его эффективности и безопасности, а также позволив недорого производить его в больших масштабах.

Новаторские исследования

Ведущий исследователь доктор Ишвар Сингх сказал: «Внедрение синтетического разнообразия для создания библиотеки синтетических тейксобактинов важно для преодоления высоких показателей неудач, связанных со следующими этапами разработки лекарств».

Эта работа основана на новаторских исследованиях доктора Сингха, эксперта в области открытия и разработки противомикробных препаратов и медицинской химии в Ливерпульском центре передового опыта в области исследований инфекционных заболеваний (CEIDR). Последние результаты были достигнуты в рамках проекта Small Business Research Initiative (SBRI), финансируемого Министерством здравоохранения и социального обеспечения. Эта программа была реализована Innovate UK от имени DHSC с целью создания пяти ведущих соединений для будущего использования в борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам (AMR).

Исследование доказало, что упрощенные синтетические тейксобактины убивают широкий спектр бактерий, взятых у пациентов , в тех случаях, когда современные антибиотики не действуют. Они также успешно уничтожили MRSA у мышей, и было обнаружено, что они накапливаются в местах заражения до 24 часов в количествах, превышающих количество, необходимое для уничтожения супербактерий.

Это говорит о том, что в будущем пациентов можно будет лечить только одной дозой тейксобактина в день при системных угрожающих жизни резистентных бактериальных инфекциях. Было обнаружено, что синтетические тейксобактины устойчивы и стабильны при комнатной температуре в течение многих лет, поэтому не нуждаются в холодовой цепи для распространения и хранения и, таким образом, обладают потенциалом для борьбы с устойчивыми бактериальными инфекциями в различных клинических условиях во всем мире.

Повышение эффективности и безопасности

Доктор Сингх также определил дизайн и метод дешевого «увеличения масштабов» жизнеспособных антибиотиков на основе природного тейксобактина, которые ранее были непомерно дорогими. Заменив некоторые аминокислоты в молекуле на недорогие коммерчески доступные альтернативы, стоимость материалов была снижена более чем в 2000 раз при одновременном повышении эффективности и безопасности. Исследователи разработали высокоэффективный твердофазный синтез с использованием автоматизации, ускорив один этап соединения с 30 часов до всего 10 минут с высоким выходом.

Кроме того, команда оптимизировала подготовку для увеличения выхода с 30 мг до 1 г и выше. Теперь процесс можно адаптировать для применения в масштабе до 1 кг и выше, просто увеличив масштаб и размер реактора. Масштабируемость является важным ключевым элементом коммерческого производства для реализации терапевтического потенциала синтетических тейксобактинов.

«Последняя линия обороны» от супербактерий

Д-р Сингх сказал: «Наша мотивация состоит в том, чтобы адаптировать естественную молекулу тейксобактина и сделать ее пригодной для использования человеком. Это путешествие. Благодаря этому проекту мы продемонстрировали, что можем производить синтетические молекулы по низкой цене и с высокой безопасностью, которые потенциально убивает устойчивые бактерии у мышей. Преимущество синтетического разнообразия заключается в том, что мы можем выбирать или отменять выбор свойств и модифицировать молекулы, чтобы влиять на эффективность и другие желаемые лекарственные свойства. Наша конечная цель — получить ряд жизнеспособных лекарств из нашего модульного синтетического тейксобактина. платформу, которую можно использовать в качестве «последней линии защиты» от супербактерий для спасения жизней, потерянных в настоящее время из-за УПП.

«Наши следующие шаги будут заключаться в том, чтобы сосредоточиться на главном преимуществе синтетического тейксобактина для преодоления бактерий с множественной лекарственной устойчивостью в различных моделях заболеваний, масштабировании процесса с последующим тестированием на безопасность, которое в случае успеха потенциально может быть использовано в больницах в качестве нового экспериментального препарата. медицины и превратиться в лекарство, подходящее для лечения устойчивых бактериальных инфекций у людей во всем мире. Мы будем работать с коллегами из CEIDR, которые имеют опыт в области противомикробных препаратов от открытия лекарств до клиники, чтобы превратить синтетические тейксобактины в жизнеспособные лекарства».

Профессор Уильям Хоуп, директор CEIDR, сказал: «Срочно необходимы новые антибиотики для удовлетворения неудовлетворенных медицинских потребностей, связанных с многочисленными и чрезвычайно устойчивыми к лекарствам бактериями. Инфекции, вызванные этими супербактериями, ставят под угрозу результаты лечения многих пациентов. ценные новые терапевтические возможности для пациентов по всей Великобритании и во всем мире».

В авангарде научных достижений

Министр здравоохранения и социального обеспечения Саджид Джавид сказал: «Это фантастика, что такая инновационная работа, подобная этой, происходит в Великобритании — еще один яркий пример того, что эта страна находится в авангарде научных достижений, которые могут принести пользу людям во всем мире.

«Растущая волна устойчивости к противомикробным препаратам угрожает будущему современной медицины, поскольку излечимые в настоящее время инфекции становятся неизлечимыми, а обычные медицинские процедуры, такие как кесарево сечение, становятся гораздо менее безопасными.

«Продолжение разработки новых лекарств имеет решающее значение для обеспечения того, чтобы этот риск не стал реальностью, и именно поэтому эти результаты так обнадеживают».

«В восторге» от результатов

Доктор Фил Пэкер, руководитель отдела инноваций в области УПП и вакцин в Innovate UK, сказал: «Это был отличный проект, и мы искренне надеемся, что эта работа будет продолжена и пойдет гораздо дальше. Одна из них направлена ​​на модификацию существующих классов молекул. Это полезно в краткосрочной перспективе, но эти каркасные молекулы уже знакомы бактериям, что делает развитие устойчивости к этим молекулам более вероятным. антибиотики, и именно здесь вписывается этот проект.

«Мы в восторге от результатов, которые подтвердили обещание синтетического тейксобактина бороться с резистентными бактериальными инфекциями, когда используемые в настоящее время антибиотики терпят неудачу. Мы с нетерпением ждем возможности внимательно следить за этим путешествием в будущем».

Анализ УПП, проведенный по заказу правительства Великобритании, показал, что к 2050 году еще 10 миллионов человек будут ежегодно заражаться лекарственно-устойчивыми инфекциями. Кроме того, считается, что COVID-19 усугубляет глобальную угрозу устойчивости к противомикробным препаратам, поскольку многие инфицированные пациенты, госпитализированные, получают антибиотики для контроля вторичных бактериальных инфекций. Более широкое использование антибиотиков приводит к увеличению резистентности бактерий. Поэтому разработка новых антибиотиков, которые можно использовать в качестве крайней меры, когда другие лекарства неэффективны, является важной областью исследований для исследователей здравоохранения во всем мире.