Раковые клетки редко начинают скрытно. Наоборот, они сообщают о своем присутствии иммунной системе, размещая химические красные флаги прямо на своих мембранах. После оповещения защитные силы организма могут наброситься, уничтожая клетки-изгои, прежде чем они успеют нанести большой вред. В основе этой системы раннего оповещения лежат липиды, жирные соединения, которые ранее биологи-онкологи рассматривали в первую очередь как источник топлива для разрастающихся опухолей.
Однако исследование , опубликованное в журнале Nature, демонстрирует, что один конкретный тип липидов на самом деле имеет решающее значение для уклонения рака от иммунного ответа — настолько, что некоторые раковые клетки не могут размножаться без него.
Результаты исследования подтверждают давние подозрения о том, что этот липид не только играет ключевую роль в биологии рака (и, следовательно, является ключевой мишенью для лекарственных препаратов), но и демонстрируют, что существующие одобренные FDA препараты, предназначенные для остановки выработки липидов, могут активизировать иммунную систему в борьбе с раком.
«Раковые клетки изменяют способ метаболизма этого липида, что в свою очередь искажает сигналы «съешь меня», которые обычно производят злокачественные клетки », — говорит первый автор Марилуз Соула, бывший аспирант лаборатории Кыванча Бирсоя, а теперь ученый Lime Therapeutics. «Это рисует совершенно иную картину роли липидов в развитии рака».
Таинственная связь между липидами и раком
Ученые давно знали, что раковые клетки изменяют липидный обмен веществ , но обычно предполагалось, что раковые клетки поглощают эти липиды для получения энергии, потребляя жирные молекулы, чтобы способствовать росту опухоли и ее распространению далеко за пределы здоровых клеток .
«Из литературы мы знали, что повышенный уровень липидов коррелирует с тяжестью роста рака и метастазирования, но было неясно, как», — говорит Соула. Лаборатория Бирсоя совместно с лабораторией Габриэля Д. Виктории решила ответить на этот вопрос, проведя скрининг генов, участвующих в этом процессе.
Затем они имплантировали ряд раковых клеток, в каждой из которых отсутствовал определенный ген, мышам с иммунной системой и без нее, тем самым выявив, без каких липидов рак не может существовать.
Результат: так называемые «сфинголипиды». Сфинголипиды, открытые в конце 1800-х годов немецким химиком Иоганном Людвигом Вильгельмом Тудихумом, были названы в честь загадочного Сфинкса из греческих преданий из-за их загадочной структуры и функции.
Два столетия спустя сфинголипиды уже не представляют собой такой уж тайны. «Мы знаем, что сфинголипиды на самом деле не используются для получения энергии», — говорит Соула. «Они в основном находятся в клеточной мембране, создавая каркас для сигнальных белков».
Это открытие породило интригующую возможность. Действительно ли липидный метаболизм в раковых клетках был всего лишь историей голодных клеток, пытающихся потребить больше энергии? Или это была ключевая часть усилий раковой клетки тонко манипулировать клеточной сигнализацией и уклоняться от иммунной системы?
К новой терапевтической стратегии
Чтобы проверить, как сфинголипиды стимулируют рост рака, команда обратилась к одобренному FDA препарату, используемому для лечения болезни Гоше — генетического расстройства, характеризующегося нарушением способности расщеплять липиды. Препарат по сути блокирует синтез гликосфинголипидов, и команда обнаружила, что это нарушает рост опухолей в моделях рака поджелудочной железы, легких и колоректального рака.
Они также обнаружили, что истощение гликосфинголипидов препятствует образованию «липидных нанодоменов», которые объединяют сигнальные молекулы на мембране, воздействуя на поверхностные рецепторы клеток таким образом, что они становятся более чувствительными к иммунному ответу.
Полученные данные свидетельствуют о том, что раковые клетки накапливают гликосфинголипиды, чтобы скрыть воспалительные сигналы, и что нарушение выработки гликосфинголипидов может сделать раковые клетки уязвимыми для иммунной системы.
«Все считали, что повышенный уровень липидов является источником энергии для потребления раковыми клетками», — говорит Соула. «Мы обнаружили, что все гораздо сложнее. Липиды — это не просто топливо, а защитный механизм для раковых клеток, который модулирует их взаимодействие с иммунной системой».
Будущая работа определит, справедливо ли это для множественных видов рака. Команда протестировала различные типы, но обнаружила, что этот механизм работает в раковых заболеваниях, зависимых от KRAS (названных так по мутировавшему онкогену, который их вызывает).
Тем не менее, первоначальные результаты могут иметь значительное клиническое влияние, учитывая, насколько агрессивными, как правило, являются многие виды рака, зависящие от KRAS, такие как рак поджелудочной железы. Основываясь на своих выводах, команда предполагает, что лекарственные и диетические вмешательства, которые подавляют выработку сфинголипидов, могут помочь повысить эффективность существующих иммунотерапий.
«Диеты могут влиять на многие аспекты биологии рака», — говорит Бирсой. «Мы считаем, что модуляция пищевых липидов может быть интересным способом воздействия на способность раковых клеток уклоняться от иммунных клеток».
