Противораковый механизм выявлен в дрожжевых экспериментах

Прочитано: 113 раз(а)
1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (Оценок пока нет)
Loading ... Loading ...


Подобно шнуркам или подвесным ожерельям, нити ДНК могут запутаться в неуправляемых узлах. Специализированные энзимы сохраняют ДНК, когда клетки делятся, поэтому клетки делятся плавно и не застревают. Но в опухолевых клетках этот отказоустойчивый рак позволяет распространяться. Теперь ученые из Окинавского института науки и технологий (OIST) узнали, как этот механизм работает в делящихся дрожжах и как он может быть подорван при раке человека.

Исследование, опубликованное в Интернете 11 января 2019 года журналом биологической химии , фокусируется на хорошо известной цели терапии рака: ДНК-топоизомеразы II или коротко topo II. Topo II регулирует топологию ДНК, управляя изменяющейся структурой нитей с течением времени. Раковые клетки проявляют повышенную активность topo II, что, в свою очередь, стимулирует рост опухоли. Противораковые препараты Topo II подавляют функцию фермента, предотвращают размножение опухолевых клеток и препятствуют распространению рака.

Но существующие препараты topo II показали ограниченный успех — ученым необходимо больше узнать об основном механизме, прежде чем они смогут эффективно притупить его.

«Многие исследователи работают над topo II, но они в основном используют человеческие или высшие эукариотические клетки», — сказал д-р Норихико Накадзава, первый автор исследования и штатный сотрудник ячейки OIST G0, возглавляемой профессором Мицухиро Янагида. Он решил изучать topo II на делящихся дрожжах, потому что его механизмы деления клеток в значительной степени сохраняются у людей, по его словам, помимо того, что они быстрые и простые в управлении.


«Мы можем быстро зафиксировать реакцию topo II у дрожжей, а затем перейти к изучению ее в клетках человека», — сказал Наказава. «Наша работа показывает, что дрожжи являются хорошей моделью для скрининга препаратов topo II и будут быстрым методом для использования в клинических применениях».

Повышение эффективности противоопухолевых препаратов

Исследователи стремились узнать, как работает topo II на молекулярном уровне. При больших увеличениях его эффекты очевидны; клетки с интактным ферментом делятся нормально, с половиной своего реплицированного генетического материала на каждой стороне расщепления. Без topo II ДНК остается запутанной в центре родительской клетки, предотвращая ее правильное деление на две дочерние клетки.

Предыдущие исследования предполагают, что topo II зависит от фосфорилирования — добавления фосфатной группы в точных точках в ее структуре. В делящихся дрожжах и клетках человека фермент казеинкиназа II, также известная как CKII, вступает в фосфорилирование специфических областей topo II. В этой работе Наказава идентифицировал эти области и обнаружил, что некоторые остаются фосфорилированными в течение всего клеточного цикла. Этот постоянный химический обмен усиливал активность в области топо II, известной как «АТФазный домен». Хотя исследователи наблюдали улучшение, сначала они не могли сказать, как оно фактически изменило функцию topo II.

Ученые решили загадку, бросив в смесь препарат topo II. Препарат ICRF-193 действует путем ингибирования АТФазной активности topo II, которая эффективно удерживает ДНК в плотной конфигурации, поэтому она не может выполнять ферментативные реакции. Но в присутствии CKII, который повышает активность АТФазы, препарат становится неэффективным.

«Это усиление [домена АТФазы] сломало эффект противоракового лекарственного средства», — сказал Наказава. «Если мы блокируем фосфорилирование, эта активация не происходит, и препарат остается эффективным».

Потенциальная основа для новых методов лечения

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что topo II и CKII взаимодействуют в клетках человека так же, как и в делящихся дрожжах. Раковые клетки экспрессируют более высокие уровни как topo II, так и CKII, чем нормальные ткани, и оба фермента были связаны с аномальной пролиферацией клеток. Теперь, когда ученые понимают механизм, лежащий в основе дрожжей, они могут применить эти знания в будущих исследованиях раковых клеток человека. Когда-нибудь исследование может привести к новым методам лечения рака.

«Если мы ингибируем CKII и topo II, это может быть очень эффективным способом подавления деления раковых клеток», — сказал Наказава. «Этот аддитивный эффект может быть очень сильным в лечении рака».

Противораковый механизм выявлен в дрожжевых экспериментах

 



Новости партнеров

Загрузка...