Новое исследование проливает свет на скорость, природу и передачу мутаций митохондриальной ДНК у людей

Прочитано: 80 раз(а)


Новое исследование генетики deCODE использует родословные и данные секвенирования 64 806 исландцев, чтобы пролить свет на скорость и природу мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) и своеобразную динамику ее материнской передачи.

В статье, опубликованной в журнале Cell , учёные из генетики deCODE, дочерней компании Amgen, представляют крупнейшее на сегодняшний день исследование мутаций зародышевой линии мтДНК у людей и их передачи через 116 663 пары мать-ребёнок .

Исследование документально подтверждает поразительную степень гипермутативности в некоторых позициях мтДНК, включая хорошо известную вредную мутацию A>G в позиции 3243, которая вызывает синдром MELAS. Мутация произошла 15 раз в 2548 матрилинейных родословных, но обычно исчезала через несколько поколений из-за серьезного воздействия на здоровье носителей.

Были обнаружены убедительные совокупные доказательства в пользу селекции против многих таких кратковременных вредных мутаций мтДНК в родословных. Команда deCODE также сообщила о доказательствах обширного более раннего эпизода негативного отбора, влияющего на митохондрии, называемого отбором зародышевой линии, когда плохо функционирующие молекулы митохондриальной ДНК отбрасываются во время развития ооцитов.

Наконец, они использовали большое количество передач мутаций мтДНК в родословных, чтобы достоверно оценить, что люди наследуют в среднем только около 3 единиц мтДНК от своих матерей — меньше, чем указывалось в предыдущих исследованиях.

«Примечательно, что сотни тысяч мтДНК, переносимых ооцитами, происходят всего лишь от трех молекул мтДНК, первоначально переносимых матерью», — отметил Агнар Хельгасон, автор статьи.

«Это серьезное узкое место определяет быструю скорость, с которой новые мутации в зародышевой линии мтДНК могут теряться или закрепляться всего за несколько поколений в родословной, и это должно быть частично связано с процессом отбора во время развития ооцитов, где молекулы мтДНК с вредными мутациями удаляются из зародышевой линии».

«Это исследование приближает нас на несколько шагов к пониманию причины необычайных различий в частоте мутаций между нуклеотидами генома мтДНК, даже между разными аллелями в одном и том же положении», — сказал Кари Стефанссон, генеральный директор deCODE и автор соответствующего исследования.

«К сожалению, именно гипермутабельность некоторых патогенных мутаций сделала их настолько распространенными и, следовательно, их легче обнаружить. Однако наши результаты показывают, что многие более редкие патогенные мутации мтДНК, которые несут ответственность за бремя болезней в человеческих популяциях, еще предстоит обнаружить».

Исходная информация

Небольшая, но важная часть человеческого генома находится в митохондриях, клеточных органеллах, которые обеспечивают энергию, которая питает многие важные химические реакции в клетках. Митохондриальная ДНК (мтДНК) передается только от матери через ооцит (яйцеклетку), дающий начало каждой особи.

Каждый человек начинает с сотен тысяч копий мтДНК, полученных из небольшого подмножества исходных молекул мтДНК, переносимых матерью, — через механизм фильтрации, известный как «узкое место зародышевой линии», когда производятся ооциты.

Когда значительная часть копий мтДНК, передаваемых от матери к ребенку, несет вредную мутацию, результатом обычно является определенная комбинация серьезных заболеваний, включая инсульт, диабет 2 типа, миопатии, слепоту и глухоту. Примерно один из каждых 5000 человек страдает заболеваниями, вызванными известными вредными мутациями мтДНК.

Однако существует гораздо больше мутаций, вредное воздействие которых еще предстоит определить, что позволяет ожидать еще большего бремени болезней из-за мутаций мтДНК.

Предыдущие филогенетические исследования показали, что частота мутаций в зародышевой линии мтДНК примерно в 20 раз выше, чем в аутосомных хромосомах. Однако, поскольку такие исследования недооценивают частоту мутаций мтДНК, особенно для вредных вариантов, потребовалось большое исследование мутаций мтДНК в генеалогиях, чтобы получить более полное понимание их скорости, природы и влияния на здоровье человека.

В исследовании deCODE использовались данные последовательностей 64 806 исландцев, объединенные в обширный набор из 2548 матрилинейных генеалогий (матрилиний), охватывающих 116 663 передачи мтДНК от матери к ребенку, для обнаружения 8 199 мутаций. Самая большая матрилиния содержала 2056 передач, связывающих 1051 секвенированного человека, восходящего к предку, родившемуся около 1520 года.

Оценки частоты мутаций составляют 2,87×10 -6 и 2,38×10 -5 мутаций на позицию на поколение для кодирующей и контрольной областей мтДНК соответственно, что примерно в пять раз превышает предыдущие филогенетические оценки.

Ключевой новинкой такого обширного набора мутаций мтДНК, выявленных у матрилиний, является возможность различать два типа отбора против вредных мутаций.

Во-первых, сравнивая их с мутациями, установленными в филогении, они смогли оценить силу отбора, удаляющего вредные, но жизнеспособные варианты из популяций на протяжении многих поколений.

Доказательства гипермутабельности наблюдались для некоторых хорошо известных вредных мутаций мтДНК, включая мутацию A>G в положении 3243, которая встречалась 15 раз у матрилиний, но обычно исчезает через несколько поколений из-за ее серьезного воздействия на здоровье носителей.

Во-вторых, были убедительные доказательства обширного негативного отбора, который происходит до зачатия или рождения особей, тем самым влияя на виды мутаций, которые можно обнаружить у живорожденных людей.

Наиболее вероятным механизмом является отбор зародышевой линии, при котором плохо функционирующие молекулы митохондриальной ДНК отбрасываются во время развития ооцитов. Это уменьшит размер узкого места зародышевой линии, которое определяет количество молекул мтДНК, передаваемых от матери к потомству во время развития ооцитов.

Действительно, используя большое количество случаев передачи мутаций мтДНК в исландских матрилиниях, команда deCODE смогла достоверно оценить, что люди наследуют в среднем только около 3 единиц мтДНК от своих матерей.

Можно ли диагностировать СДВГ генетически?



Новости партнеров