Нейрексин, связанный с нарушениями развития нервной системы, является важной молекулой для выживания нервных клеток, называемых мозжечковыми гранулярными клетками в мозжечке. Новое исследование показало, что нейрексин регулирует выживание гранулярных клеток мозжечка независимо от синапсов, которые соединяют нервные клетки. Нейрексин организует аутокринный секреторный аппарат нейротрофина, необходимый для выживания гранулярных клеток мозжечка, и это исследование прояснило механизм формирования нейронной цепи для будущих исследований, связанных с нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм и шизофрения.
Исследовательская группа под руководством доцента Такеши Уемура и профессора Кацухико Табучи из Университета Шиншу выяснила новый молекулярный механизм, контролирующий выживание церебральных нервных клеток . Нейрексин, молекула клеточной адгезиина пресинаптическом терминале, связанном с нарушениями развития нервной системы, индуцирует синаптогенез путем связывания с молекулой клеточной адгезии на синаптическом постсинаптическом терминале. Это одноразовый трансмембранный белок, и у млекопитающих есть три гена (нейрексины 1, 2, 3). Нейрексин, локализованный в пресинаптическом терминале, взаимодействует с молекулами клеточной адгезии, такими как Cbln1-GluD2, и нейролигин, локализованный в постсинаптическом терминале, чтобы вызвать образование синапса. Синапсы передают информацию между нервными клетками. В возбуждающих синапсах аксоны нервных клеток (пресинаптические окончания) образуются в месте входа в шипики на дендритах постсинаптических клеток. Считается, что нарушение этого образования связано с развитием шизофрении и аутизма.
Исследовательская группа доцента Уемура и профессора Табучи проанализировала функцию нейрексина в гранулярных клетках мозжечка с использованием генетически модифицированных мышей. Существует четыре типа нейротрофических факторов, которые представляют собой секреторные белки, включая нейротрофический фактор головного мозга. Нейротрофический фактор головного мозга, высвобождаемый внеклеточно, участвует в выживании и дифференцировке нервных клеток и регуляции синаптической функции путем связывания с его высокоаффинным рецептором TrkB. Считается также, что это связано с нервно-психическими расстройствами, такими как депрессия и шизофрения.
Группа обнаружила, что этот механизм играет важную роль в выживании гранулярных клеток мозжечка, которые представляют собой нервные клетки, существующие в коре мозжечка. Параллельные волокна, являющиеся аксонами клеток-зерен мозжечка, образуют возбуждающие синапсы на дистальных дендритах клеток Пуркинье мозжечка. Ожидается, что результаты этого исследования будут полезны для выяснения механизма формирования нейронных цепей в мозге и для будущих исследований, связанных с нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм. Результаты этого исследования были опубликованы в онлайн-версии журнала Cell Reports 5 апреля 2022 года.
Синаптические связи между нервными клетками являются одним из ключевых этапов формирования и развития головного мозга. Известно, что синаптогенез индуцируется связыванием молекул клеточной адгезии, называемых организаторами синапсов, присутствующих на окончаниях аксонов и дендритах. Нейрексины являются основными организаторами синапсов, присутствующими в аксонах нервов. На данный момент, согласно исследованию группы доцента Уэмуры, в мозжечке нейрексины на аксонах (параллельных волокнах) клеток-зерен мозжечка образуют комплекс с Cbln1-GluD2, чтобы индуцировать и поддерживать синапс параллельных волокон-клеток Пуркинье. Хотя было показано, что синаптическое образование индуцируется, детали физиологической роли нейрексинов в гранулярных клетках мозжечка не были хорошо изучены.
У млекопитающих нейрексин имеет три гена (нейрексин 1, 2, 3). Чтобы прояснить роль нейрексина в гранулярных клетках мозжечка, группа создала генетически модифицированную мышь, у которой одновременно делетированы все три гена нейрексина специально для гранулярных клеток мозжечка с использованием рекомбинантной системы Cre-loxP. В системе Cre-loxP рекомбиназа Cre представляет собой фермент, полученный из бактериофага, который распознает последовательность ДНК из 34 пар оснований и вызывает рекомбинацию ДНК между двумя loxP. Когда область произвольного гена помещается между двумя последовательностями loxP и рекомбиназе Cre позволяет действовать, последовательность ДНК между loxP вырезается, вызывая делецию гена.
При скрещивании мыши, которая экспрессирует рекомбиназу Cre специфически в гранулярных клетках мозжечка, с мышью, у которой три гена нейрексина расположены между последовательностями loxP, все гены нейрексина 1, 2 и 3 были специфически делетированы в гранулярных клетках мозжечка. У этой генетически модифицированной мыши атрофия мозжечка обусловлена гибелью клеток гранулярных клеток мозжечка с развитием, и было обнаружено, что нейрексин является важной молекулой для выживания гранулярных клеток мозжечка (рис. 1). Потребность в нейрексине для выживания клеток также была воспроизведена в культивируемых гранулярных клетках мозжечка. В культивируемых гранулярных клетках мозжечка с дефицитом нейрексина индуцированный потенциалом действия приток кальция в аксоны снижался, а секреция мозгового нейротрофического фактора снижалась. Также было обнаружено, что гибель клеток улучшалась при добавлении нейротрофического фактора головного мозга. Хотя культивируемые гранулярные клетки мозжечка редко образуют синапсы, известно, что аксон имеет варикозное расширение вен и что он имеет структуру, подобную пресинаптической терминали, содержащую множество синаптических пузырьков. Было обнаружено, что дефицит нейрексина неправильно создает эту структуру, подобную пресинаптической терминали. Это свидетельствует о том, что нейрексин играет важную роль в организации механизмавысвобождение нейротрофического фактора из аксонов, что необходимо для выживания гранулярных клеток мозжечка независимо от синапсов (рис. 2).
В этом исследовании исследовательская группа в составе доцента Уэмура и профессора Табучи прояснила основной принцип формирования нейронной сети мозга путем выяснения функции молекул клеточной адгезии между синапсами. Благодаря выяснению роли нейрексина в гранулярных клетках мозжечка понимание основного принципа продвинулось дальше. Сообщается, что нейрексин связан с нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм, и результаты этого исследования будут полезны для выяснения механизма формирования нейронной цепи и будущих исследований, связанных с нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм, синдром Туретта и шизофрения.
