Недавно обнаруженный генетический сбой вызывает редкое заболевание легких

Прочитано: 74 раз(а)


В недавнем исследовании исследователи из Университета Рокфеллера и других учреждений обнаружили ранее не документированное генетическое заболевание, которое вызывает неправильное функционирование макрофагов.

Макрофаг – один из важнейших обитателей организма. Эта иммунная клетка, что в переводе с греческого означает «большой пожиратель», поглощает и переваривает проблемные элементы — от микробов и раковых клеток до пыли и мусора. Макрофаги особенно важны в легких, где они борются с бактериальной инфекцией и очищают легкие от излишков поверхностно-активного вещества, слоя, богатого белками и липидами, который необходим для здорового функционирования, но может создавать липкие отложения, если его не контролировать.

В своем исследовании ученые сделали свое открытие, выявив неожиданную связь между избранной группой больных детей. На протяжении всей своей жизни эти девять детей боролись с тяжелыми заболеваниями, такими как легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП), прогрессирующая поликистозная болезнь легких, а также рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции , из-за которых они задыхались от часто пораженных кистами легких.

Но, как показали геномные данные , у детей была еще одна общая характеристика: отсутствие химического рецептора, который, как предполагается, запускает в действие альвеолярные макрофаги. Впервые недостающий рецептор, называемый CCR2, связан с заболеванием. Исследователи, в том числе Жан-Лоран Казанова из Рокфеллера и Анна-Лена Нихус из Institut Imagine, недавно опубликовали свои результаты в Cell.

Исследование также показало, что у детей отсутствует половина альвеолярных макрофагов, которые расположены в воздушных мешках легких.

«Было удивительно обнаружить, что CCR2 настолько важен для правильного функционирования альвеолярных макрофагов», — говорит Казанова. «Когда дело доходит до защиты и очистки легких, люди, не имеющие этого, терпят двойные потери».

Химическая связь

Более формально известный как хемокиновый рецептор 2 мотива CC, CCR2 расположен на поверхности альвеолярных макрофагов, своего рода моноцитов (или лейкоцитов). Он реагирует на присутствие химического лиганда или связывающей молекулы, известного как CCL-2, который также экспрессируется моноцитами.

Рецептор и лиганд работают вместе, вызывая макрофаги к месту инфекции и поддерживая соответствующий уровень поверхностно-активного вещества; слишком малое количество может привести к коллапсу легочной ткани, а слишком большое – к сужению дыхательных путей.

Именно среди этих иммунных клеток первый автор Нихус из лаборатории Казановы в Институте Imagine в Париже искал доказательства генетических недостатков, которые могли бы изменить их поведение. Просматривая в базе данных геномные данные 15 000 пациентов, она нашла двух алжирских сестер, которым тогда было 13 и 10 лет, у которых был диагностирован тяжелый ПАП, синдром, при котором накапливается сурфактант и газообмен происходит в альвеолах. затруднено.

Около 90% случаев ПАП вызваны антителами, которые повреждают белок, стимулирующий рост лейкоцитов, борющихся с инфекцией. Однако у девочек не было аутоантител к PAP. Вместо этого у них не было CCR2 — недавно выявленной генетической мутации. Возможно, его отсутствие связано с их легочными заболеваниями, подумал Нихус.

«Это выглядело интересно и многообещающе», вспоминает она.

Вскоре она нашла еще семь детей в группе, у которых была такая же мутация CCR2 и серьезные заболевания легких: еще две пары братьев и сестер и одна тройка братьев и сестер. Они были из США и Ирана.

Уменьшенная мощность

Чтобы изучить влияние этого варианта на детей, исследователи проанализировали истории болезни детей, образцы легочной ткани и генетические данные.

Было сделано несколько ключевых выводов. «Сначала мы обнаружили, что у этих пациентов количество легочных альвеолярных макрофагов вдвое меньше нормального , что объясняет различные типы поражений легочных тканей», — говорит Казанова. Имея всего половину экипажа, сокращенный очистительный блок не мог справиться со своей рабочей нагрузкой, что привело к повреждению тканей.

В остальном макрофаги были нормальными, как и другие иммунные клетки детей.

Без передачи сигналов CCR2 моноциты понятия не имеют, где они нужны. В ходе исследования анализ моноцитов из легких 10-летней девочки с дефицитом CCR2 в режиме реального времени показал, что клетки бесцельно слоняются, не зная, куда идти. Напротив, живая визуализация моноцитов здорового пациента из контрольной группы показывает, что они мигрируют в том же направлении, что вызвано совместной работой CCR2 и CCL-2.

Проблемное наследство

Эта беснаправленность также делает людей с дефицитом CCR2 более восприимчивыми к микобактериальным инфекциям, поскольку макрофаги не могут найти путь к скоплениям тканей, где обитают микобактерии, и таким образом переварить захватчиков.

Это имело тяжелые последствия для троих детей, участвовавших в исследовании, у которых развились бактериальные инфекции после вакцинации живым аттенуированным субштаммом Mycobacterium bovis, возбудителя туберкулеза. Их иммунная система не смогла собрать легион макрофагов в месте вакцинации на плече, что вызвало разрушение тканей или твердые узлы, которые пришлось удалить хирургическим путем, или инфекции лимфатических узлов. (Всех детей эффективно лечили антибиотиками.)

Дети унаследовали дефицит от своих родителей, и тем не менее их родители были здоровы. «Каждый из родителей несет одну копию гена болезни, и оба родителя передали пораженную копию своим детям», — говорит Нихус. «На родителей это не влияет, потому что у каждого из них есть только одна копия, а у детей — две».

Несколько детей появились в результате кровнородственных браков, в которых родители являются родственниками. Потомство таких пар имеет более высокий риск унаследовать мутацию, которая приводит к исчезновению CCR2.

Диагностический тест

Отсутствие CCR2 приводит к другому эффекту: избытку хемокина CCL-2. Не имея рецептора, CCL-2 накапливается в крови и плазме. Этот результат может служить диагностическим тестом для скрининга пациентов с необъяснимыми заболеваниями легких или микобактериями; обнаружение высоких уровней CCL-2 может внести некоторую ясность в генетическую основу этого заболевания.

В будущих исследованиях Казанова и его команда будут изучать свою базу данных геномов пациентов с мутациями гена CCL-2, а не его рецептора CCR2, чтобы понять, как такие ошибки могут повлиять на развитие заболевания.

Нихус говорит: «Благодаря дополнительным исследованиям мы потенциально могли бы вылечить пациентов, используя генную терапию для исправления мутации».

Недавно обнаруженный генетический сбой вызывает редкое заболевание легких



Новости партнеров