Ученые из Университета Буффало обнаружили конвергентный механизм, который может быть ответственным за то, как два наиболее важных генетических фактора риска расстройств аутистического спектра/умственной отсталости (РАС/ИД) приводят к этим нарушениям развития нервной системы.

Хотя РАС отличается от ИД, значительная часть — примерно 31% — людей с РАС также имеет ИД. Ни одно из условий не изучено на молекулярном уровне.

«Учитывая огромное количество генов, которые, как известно, вовлечены в ASD/ID, и множество потенциальных механизмов, способствующих расстройствам, интересно найти общий процесс между двумя разными генами на молекулярном уровне, который может лежать в основе поведенческих изменений » . сказала Меган Конроу-Грэм, доктор философии, первый автор и доктор медицинских наук. кандидат в Школе медицины и биомедицинских наук Джейкобса в UB.

Опубликованная сегодня в журнале Brain статья посвящена ADNP и POGZ, двум генам фактора риска РАС/ИД, занимающим первое место. Исследование показывает, что мутации в этих генах приводят к аномальной активации и сверхэкспрессии генов иммунного ответа и генов типа иммунных клеток в мозге, называемых микроглией.

«Наше открытие открывает возможность нацеливания на микроглию и иммунные гены для лечения РАС/ИД, но многое еще предстоит изучить, учитывая гетерогенность и сложность этих нарушений головного мозга», — сказал Чжэнь Янь, доктор философии, старший автор и выдающийся исследователь SUNY. Профессор кафедры физиологии и биофизики школы Джейкобса.

Ученые UB обнаружили, что мутации в двух изученных генах активируют микроглию и вызывают сверхэкспрессию иммунных генов в мозге. Предполагаемым результатом является аномальная функция синапсов в головном мозге, характерная для РАС/ИД.

Исследование включало исследования посмертной ткани головного мозга людей с РАС/ИД, а также исследования на мышах, у которых ADNP и POGZ были подавлены вирусной доставкой малой интерференционной РНК. Эти мыши демонстрировали нарушение когнитивных функций, таких как пространственная память, память распознавания объектов и долговременная память.

Ослабление репрессивной функции

«В нормальных условиях клетки центральной нервной системы не должны экспрессировать большое количество генов, активирующих иммунную систему», — сказал Конроу-Грэм. «ADNP и POGZ работают над репрессией этих генов, чтобы воспалительные пути не активировались постоянно, что могло бы повредить окружающие клетки. Когда эта репрессия ослабевает, эти иммунные и воспалительные гены могут экспрессироваться в больших количествах».

Активированные гены в префронтальной коре мыши, вызванные дефицитом ADNP или POGZ, активировали провоспалительный ответ.

«Это согласуется с тем, что мы наблюдаем в активированных генах в префронтальной коре людей с РАС/ИД», — сказал Конроу-Грэм. Префронтальная кора — это часть мозга, отвечающая за исполнительные функции, такие как познание и эмоциональный контроль.

Мутировавшие гены также активируют глиальные клетки в головном мозге, называемые микроглией, которые служат опорными клетками для нейронов и выполняют иммунную функцию в головном мозге; они составляют 10-15% всех клеток головного мозга.

Чувствительная микроглия

«Микроглии очень чувствительны к патологическим изменениям в центральной нервной системе и являются основной формой активной иммунной защиты для поддержания здоровья мозга», — пояснил Ян. «Аберрантная активация микроглии, которую мы демонстрируем, происходит в результате дефицита ADNP или POGZ, может привести к повреждению и потере синапсов и нейронов».

Исследователи надеются, что будущие исследования определят, может ли хроническое нейровоспаление напрямую способствовать, по крайней мере, некоторым случаям РАС/ИД, в которых нацеливание на микроглию или воспалительные сигнальные пути может оказаться полезным лечением.

Исследователи отметили, что клиническая картина как РАС, так и ИД невероятно разнообразна. Значительные различия также, вероятно, присутствуют в механизмах, ответственных за симптомы РАС и/или ID.

«Мы обнаружили, что изменения в двух генах риска приводят к конвергентному механизму, который, вероятно, включает иммунную активацию», — сказал Конроу-Грэм. «Однако это, вероятно, не относится ко всем людям с РАС/ИД. При разработке клинических испытаний для оценки эффективности лечения, я думаю, наше исследование подчеркивает важность учета генетических факторов, связанных с РАС/ИД человека».

Исследование является кульминацией докторской диссертации Конроу-Грэма. Работа; теперь она вернулась, чтобы закончить последние два года обучения на степень доктора медицины в школе Джейкобса. Она описала свой опыт получения степени доктора медицины и доктора философии. как чрезвычайно дополняющие друг друга.

Иммунная система играет роль

«Мои тренировки на каждом уровне были очень полезными, дополняя другие», — сказала она. «Когда я начал свою докторскую диссертацию, я прошел двухлетнее обучение доктору медицины, поэтому я был знаком с основами физиологии, анатомии и патологии. Благодаря этому я смог привнести более широкую перспективу в свои исследования в области неврологии. определить, какую роль может играть иммунная система. До этого наша лаборатория на самом деле не исследовала пути, связанные с иммунологией, поэтому эта информация была действительно полезной».

Она добавила, что многому научилась у всех своих коллег по лаборатории Яна, включая преподавателей, лаборантов и других студентов. «Я изучила так много технических навыков, которые никогда не использовала до прихода в лабораторию, благодаря самоотверженности сотрудников лаборатории для моего обучения», — сказала она.

Ее опыт работы за лабораторным столом над фундаментальными научными исследованиями, лежащими в основе нейропсихиатрических расстройств, определенно повлияет на ее работу в качестве клинициста.

«Я планирую продолжить карьеру детского и подросткового психиатра, чтобы иметь возможность напрямую работать с этой группой пациентов», — сказала она. «Теперь мы узнаем, что лучший уход может быть обеспечен за счет индивидуального медицинского подхода с учетом генетики, психосоциальных факторов и других факторов. Возможность очень глубоко погрузиться в область психиатрической генетики была привилегией, которая Надеюсь, это поможет мне обеспечить наилучший уход за пациентами».