Поскольку каждый год во всем мире происходит почти 5 миллионов смертей, связанных с устойчивостью к антибиотикам, срочно необходимы новые способы борьбы с устойчивыми штаммами бактерий.

Исследователи из Стэнфордского медицинского университета и Университета Макмастера решают эту проблему с помощью генеративного искусственного интеллекта. Новая модель, получившая название SyntheMol (для синтеза молекул), создала структуры и химические рецепты шести новых лекарств , направленных на уничтожение резистентных штаммов Acinetobacter baumannii, одного из ведущих патогенов, ответственных за смертность, связанную с устойчивостью к антибактериальным препаратам.

Исследователи описали свою модель и экспериментальную проверку этих новых соединений в исследовании, опубликованном 22 марта в журнале Nature Machine Intelligence.

«Существует огромная потребность общественного здравоохранения в быстрой разработке новых антибиотиков», — сказал Джеймс Зоу, доктор философии, доцент кафедры биомедицинских данных и состарший автор исследования. «Наша гипотеза заключалась в том, что существует множество потенциальных молекул, которые могли бы стать эффективными лекарствами, но мы еще не создали и не протестировали их. Вот почему мы хотели использовать ИИ для разработки совершенно новых молекул, которые никогда не встречались в природе». .»

До появления генеративного ИИ, того же типа технологии искусственного интеллекта, который лежит в основе больших языковых моделей, таких как ChatGPT, исследователи применяли различные вычислительные подходы к разработке антибиотиков. Они использовали алгоритмы для просмотра существующих библиотек лекарств, определяя те соединения, которые с наибольшей вероятностью будут действовать против конкретного патогена.

Этот метод, в ходе которого было проанализировано 100 миллионов известных соединений , дал результаты, но лишь затронул поверхность в обнаружении всех химических соединений , которые могли бы обладать антибактериальными свойствами.

«Химическое пространство огромно», — сказал Кайл Суонсон, аспирант Стэнфордского университета в области компьютерных наук и один из ведущих авторов исследования. «Люди подсчитали, что существует около 10 ⁶⁰ возможных молекул, подобных наркотикам. Таким образом, 100 миллионов далеко не покрывают всего этого пространства».

Галлюцинации для разработки лекарств

Склонность генеративного ИИ к «галлюцинациям» или выдумыванию ответов из цельной ткани может оказаться благом, когда дело доходит до открытия лекарств , но предыдущие попытки создать новые лекарства с помощью такого типа ИИ привели к созданию соединений, которые было бы невозможно создать в обычных условиях. реальный мир, сказал Суонсон. Исследователям нужно было поставить барьеры вокруг деятельности SyntheMol, а именно, гарантировать, что любые молекулы, придуманные моделью, могут быть синтезированы в лаборатории.

«Мы подошли к этой проблеме, пытаясь преодолеть разрыв между вычислительной работой и мокрой лабораторной проверкой», — сказал Суонсон.

Модель была обучена создавать потенциальные лекарства с использованием библиотеки из более чем 130 000 молекулярных строительных блоков и набора проверенных химических реакций. Он создал не только конечное соединение, но и шаги, которые он предпринял с этими строительными блоками, что дало исследователям набор рецептов для производства лекарств.

Исследователи также обучили модель на существующих данных об антибактериальной активности различных химических веществ против A. baumannii. Используя эти рекомендации и стартовый набор строительных блоков, компания SyntheMol разработала около 25 000 возможных антибиотиков и рецепты их изготовления менее чем за девять часов. Чтобы предотвратить быстрое развитие устойчивости бактерий к новым соединениям, исследователи затем отфильтровали полученные соединения, выбрав только те, которые отличались от существующих соединений.

«Теперь у нас есть не только совершенно новые молекулы, но и четкие инструкции о том, как их создавать», — сказал Цзоу.

Новое химическое пространство

Исследователи выбрали 70 соединений с наибольшим потенциалом уничтожения бактерий и работали с украинской химической компанией Enamine над их синтезом. Компании удалось эффективно создать 58 таких соединений, шесть из которых уничтожили устойчивый штамм A. baumannii, когда исследователи протестировали их в лаборатории. Эти новые соединения также продемонстрировали антибактериальную активность против других видов инфекционных бактерий, склонных к устойчивости к антибиотикам , включая E. coli, Klebsiella pneumoniae и MRSA.

Ученым удалось дополнительно проверить два из шести соединений на токсичность на мышах, поскольку остальные четыре не растворялись в воде. Те двое, которых они тестировали, казались безопасными; Следующим шагом будет тестирование препаратов на мышах, инфицированных A. baumannii, чтобы увидеть, действуют ли они на живой организм, сказал Цзоу.

Шесть соединений сильно отличаются друг от друга и от существующих антибиотиков. Исследователи не знают, как их антибактериальные свойства действуют на молекулярном уровне, но изучение этих деталей может дать общие принципы, относящиеся к разработке других антибиотиков.

«Этот ИИ действительно проектирует и обучает нас совершенно новой части химического пространства, которую люди раньше не исследовали», — сказал Цзоу.

Цзоу и Суонсон также совершенствуют SyntheMol и расширяют сферу его применения. Они сотрудничают с другими исследовательскими группами, чтобы использовать модель для открытия лекарств от сердечно-сосудистых заболеваний и создания новых флуоресцентных молекул для лабораторных исследований.