Респираторные заболевания — сложная проблема для лечения. Ингаляционные лекарства — многообещающее решение, которое зависит от способности доставлять мельчайшие частицы, известные как аэрозоли, в нужное место в легких в правильной дозировке.

Насколько эффективно это работает, может быть сложно, в зависимости от препарата, способа доставки и пациента. Это связано с тем, что трудно предсказать, сколько именно лекарства попадет и куда оно попадет в легкие . Аналогичные проблемы возникают при измерении вдыхаемого воздействия окружающей среды, например, частиц асбеста или токсина, такого как дым.

«Если нас беспокоит что-то экологическое и токсичное, важно знать, насколько далеко и глубоко в легких это проникает», — сказала Кэтрин Фромен, доцент кафедры химической и биомолекулярной инженерии Университета Делавэра за выдающиеся достижения в области исследований и образования. «Если это разработка лучшего фармацевтического препарата для лечения астмы или респираторного заболевания, точное знание того, где именно приземляется вдыхаемый аэрозоль и насколько глубоко может проникнуть лекарство, позволит предсказать, насколько хорошо оно сработает».

Фромен и два выпускника UD разработали адаптируемую 3D-модель легких, которая может воспроизводить реалистичные дыхательные маневры и предлагать персонализированную оценку аэрозольной терапии при различных условиях дыхания. Исследователи подали заявку на патент на изобретение.

В статье, опубликованной в журнале Device , Фромен и ее команда демонстрируют, как их новая 3D-модель легких может продвинуть понимание того, как ингаляционные препараты ведут себя в верхних дыхательных путях и более глубоких областях легких. Это может дать более широкую картину того, как предсказывать эффективность ингаляционных препаратов в моделях и компьютерных симуляциях для разных людей или возрастных групп. Исследователи подробно описывают в статье, как они построили 3D-структуру и что они узнали на данный момент.

Ценный инструмент исследования

Целью легких является газообмен. На практике легкие часто приблизительно представляются размером с теннисный корт, который обменивается кислородом и углекислым газом с кровотоком в наших телах. Это огромная площадь поверхности, и эта функция имеет решающее значение — если ваши легкие откажут, у вас будут проблемы.

Фромен описал эту разветвленную архитектуру легких как дерево, которое начинается со ствола и разветвляется на все более мелкие ветви, размер которых варьируется от нескольких сантиметров в трахее до примерно 100 микрон (примерно общая ширина двух волос на голове) в самых дальних областях легких. Эти ветви создают сложную сеть, которая фильтрует аэрозоли, когда они проходят через легкие. Так же, как ветви деревьев заканчиваются листьями, ветви легких достигают кульминации в тонких листоподобных структурах, называемых альвеолами, где происходит газообмен.

«Эти альвеолы ​​в более глубоких дыхательных путях образуют поверхность, которая обеспечивает необходимый газообмен, поэтому нежелательно, чтобы туда попадали вещества из окружающей среды, которые могут повредить эти чувствительные, более тонкие структуры», — сказал Фромен, работающий по совместительству в области биомедицинской инженерии.

Имитация сложной структуры и функции легкого в лабораторных условиях по своей сути является сложной задачей. Разработанная UD 3D-модель легкого уникальна в нескольких отношениях. Во-первых, модель дышит в том же циклическом движении, что и настоящее легкое. Это ключ, сказал Фромен. Модель также содержит решетчатые структуры , представляющие весь объем и площадь поверхности легкого. Эти решетки, ставшие возможными благодаря 3D-печати, являются критически важным новшеством, позволяющим точно проектировать для имитации процессов фильтрации легкого без необходимости воссоздавать его полную биологическую сложность.

«В настоящее время нет ничего, что обладало бы обеими этими характеристиками», — пояснила она. «Это означает, что мы можем посмотреть на всю дозировку ингаляционного лекарства. Мы можем посмотреть на воздействие с течением времени, и мы можем зафиксировать, что происходит, когда вы вдыхаете лекарство, где оно оседает, а также что выдыхается при дыхании».

Процесс тестирования

Тестирование того, насколько далеко аэрозоль или частица окружающей среды перемещаются внутри 3D-модели легких, является многоэтапным процессом. Воздействие аэрозоля на модель занимает всего около пяти минут, но анализ занимает много времени. Исследователи добавляют флуоресцентные молекулы в тестируемый раствор, чтобы отслеживать, где частицы оседают внутри 150 различных частей модели.

«Мы промываем каждую часть и смываем все, что откладывается. Флуоресценция — это всего лишь молекула в растворе. Когда она откладывается, мы знаем ее концентрацию, поэтому, когда мы ее смываем, мы можем измерить, сколько флуоресценции было восстановлено», — сказал Фромен.

Эти данные позволяют им создать тепловую карту того, где аэрозоли оседают в дыхательных путях модели легкого, которую затем можно проверить с помощью сравнительных клинических данных о том, куда такие аэрозоли, как ожидается, попадут в организме человека в аналогичных условиях.

Текущая модель команды соответствует здоровому человеку в условиях сидячего дыхания для одного размера аэрозоля, но команда Фромена работает над тем, чтобы модель была универсальной для гораздо более широкого диапазона условий.

«Приступ астмы , физические упражнения, муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) — все эти факторы действительно повлияют на то, где оседают аэрозоли. Мы хотим убедиться, что наша модель может уловить эти различия», — сказал Фромен.

Возможность рассматривать конкретные особенности заболевания, например, сужение дыхательных путей или накопление слизи, может однажды способствовать более персонализированному уходу. Например, возможно, пациенту могут потребоваться более длительные дозы лекарств, поскольку лекарство не насыщается в месте тела, или, возможно, ему нужен переработанный ингалятор для пациента, чтобы он воздействовал на определенную область. В настоящее время это трудно реализовать, но разработанная UD модель предоставляет базовый инструмент для постановки таких вопросов.

«Это важно, потому что сейчас ингаляционные фармацевтические препараты разрабатываются по принципу «один размер для всех». Но человек с тяжелой формой ХОБЛ, например, будет дышать совсем по-другому и иметь совершенно иную структуру легких, чем здоровый человек», — сказал Фромен.

Кроме того, многие ингаляционные препараты не проходят клинические испытания по неизвестным причинам. Когда это не работает, исследователи задаются вопросом: не эффективна ли молекула? Была ли формула несовершенной? Или молекула не смогла накопиться на определенном уровне в своей цели в легких?

По словам Фромена, клинические испытания обычно фокусируются на том, приводит ли лекарство к измеримому улучшению при заболевании, в то время как разработанный UD инструмент может предоставить более глубокое понимание. Он может определить, попал ли аэрозоль туда, куда ему нужно было изначально, и в нужном количестве, что потенциально экономит время и усилия при разработке формул и сокращает неудачи во время клинических испытаний.

Исследователи поделились своей разработкой и методами в формате с открытым исходным кодом в надежде, что другие возьмут на вооружение разработанную в UD методику.

«Предоставление доступа другим исследователям открывает двери для эффективного сотрудничества», — сказал Фромен. «Врачи могут предоставить нам приоритетные профили пациентов для моделирования, в то время как разработчики фармацевтики могут интегрировать модель в свои рабочие процессы для оптимизации лечения конкретных респираторных заболеваний».

Помимо применения в фармацевтической разработке, разработанная UD модель также оказывается ценной в других областях. В проекте с армейской исследовательской лабораторией в партнерстве с группой на Абердинском испытательном полигоне Фромен использует разработанную UD модель, чтобы помочь исследователям-токсикологам понять воздействие окружающей среды — не только то, как далеко проникают вещества, но и сколько их проникает за определенный промежуток времени, и сколько из них откладывается в каких областях легких, и каково воздействие, положительное или отрицательное.