Аутоиммунные заболевания загадочны. Лишь в 1950-х годах ученые осознали, что иммунная система может нанести вред органам собственного тела. Даже сегодня фундаментальные причины и внутреннее устройство большинства аутоиммунных заболеваний остаются плохо изученными, что ограничивает возможности лечения многих из этих состояний.

Однако за последние несколько лет исследования нашли ключ к разгадке того, как могут возникать аутоиммунные заболевания. Это исследование показало, что ДНК, прикрепленная к мелким частицам в кровотоке, является вероятной причиной многих аутоиммунных заболеваний, особенно системной красной волчанки или просто волчанки, которая в первую очередь поражает молодых женщин и может вызвать повреждение почек.

Однако из-за большого разнообразия размеров частиц и ДНК в крови проверить, в какой степени и при каких обстоятельствах эти комбинации ДНК-частицы играют роль в заболевании, было чрезвычайно сложно.

Исследователи из Университета Дьюка теперь разработали способ систематического тестирования того, как эти связанные с ДНК частицы взаимодействуют с иммунной системой. Используя крошечные частицы определенных размеров, присоединяя нити ДНК определенной длины и подвергая полученные комплексы воздействию иммунных клеток в лабораторной чашке, исследователи показывают, что возможно лучшее фундаментальное понимание этих заболеваний.

Результаты были опубликованы в Трудах Национальной академии наук.

«Наш подход определил клеточный путь, который вызывает вредную реакцию на эти гибридные частицы, и показал, что ДНК, связанная с поверхностью наночастиц, защищена от разрушения ферментами», — сказала Кристин Пейн, профессор машиностроения и материаловедения семьи Йо. . «Мы считаем, что это чрезвычайно важные результаты, которые лягут в основу будущих исследований с нашей новой системой».

Хотя ДНК обычно заперта в ядре клетки, она часто попадает в кровоток, когда клетки умирают или подвергаются атаке вирусов и бактерий. Хотя большая часть так называемой «бесклеточной ДНК» сохраняется всего несколько минут, прежде чем разрушается организмом, у некоторых людей и ситуаций она может сохраняться гораздо дольше. Согласно недавним исследованиям, высокие уровни внеклеточной ДНК тесно связаны с тяжестью симптомов волчанки, и многие врачи сейчас тестируют способы ее использования для мониторинга активности заболевания.

Внеклеточная ДНК может избежать элиминации в основном за счет образования комплексов с другими молекулами или присоединения к встречающимся в природе частицам. В зависимости от происхождения ДНК ее длина может варьироваться от нескольких сотен пар оснований до нескольких тысяч. А частицы, которые он может прикрепить, имеют диаметр от 100 до 1000 нанометров.

«Экспериментировать с частицами, на самом деле обнаруженными в крови, сложно, потому что они бывают разных размеров и комбинаций», — сказал доктор Дэвид Писецкий, профессор медицины и интегративной иммунобиологии Медицинской школы Университета Дьюка.

«Тогда как предыдущая работа была сосредоточена на использовании наночастиц в терапии, здесь мы изучаем использование причастий для понимания механизмов заболеваний, что может быть очень информативным для важных медицинских вопросов». Пейн работала с сотрудниками своей лаборатории над созданием строго контролируемых синтетических частиц на обоих концах естественного спектра размеров.

Затем они присоединили нити ДНК E. Coli длиной в несколько сотен пар оснований или длиной в 10 000 пар оснований к частицам, как большим, так и маленьким. Имея в руках широкий спектр синтетических комплексов ДНК-частицы, они смешивали различные комбинации с макрофагами человека — типом лейкоцитов, который окружает и убивает микроорганизмы, удаляет мертвые клетки и стимулирует действие других иммунных клеток.

«Я присоединился к лаборатории более года назад и работал над характеристикой корон наночастиц, чтобы понять их размер, количество ДНК и то, как ДНК деградирует», — сказал Диего Монтойя, студент третьего курса, работающий в лаборатории Пейна, и соавтор статьи. «Было очень весело и большая честь работать со всеми над этим исследованием».

Первое важное наблюдение, сделанное командой, заключалось в том, что ДНК, прикрепленная к наночастицам, защищена от разрушающих ферментов, а более крупные наночастицы обеспечивают большую защиту.

«Мы думаем, что ферменты не смогут получить доступ к ДНК и разрушить ее из-за формы, которую ДНК образует с поверхностью наночастицы», — сказал Фейсал Анис, доктор философии. студент в лаборатории Пейна. «Но могут иметь место и другие эффекты, поэтому сейчас мы пытаемся ответить на этот вопрос более точно».

Результаты показали, что макрофаги реагировали на все типы комплексов ДНК-частицы, генерируя воспалительные сигналы для других клеток, что является отличительной чертой многих аутоиммунных заболеваний. Они также продемонстрировали, что этот ответ создается посредством особого сигнального пути, называемого cGAS-STING.

Исследователи подчеркивают, что совокупные результаты еще не дают однозначного ответа на причину волчанки или других аутоиммунных заболеваний, которые, вероятно, разнообразны и имеют нюансы.

«Все способы, которыми иммунная система атакует саму себя, действительно сложны, их трудно понять и трудно лечить», — сказал Пейн. «Этот подход дает исследователям возможность детализировать и точно определить факторы, которые они не смогли бы выявить с помощью чисто биологической системы».

«Теперь у нас есть четко определенная модельная система, которая дает нам возможность задавать вопросы о причинно-следственной связи и корреляции», — добавил Писецкий, который занимается исследованием аутоиммунных заболеваний почти полвека. «Это также дает нам новый метод изучения потенциальных методов лечения».