Группа исследователей из Чикагского университета в сотрудничестве со Свободным университетом Брюсселя и Вашингтонским университетом обнаружила генетическую мутацию в некодирующей области ДНК, которая изменяет регуляцию щитовидной железы, что приводит к редкой форме врожденной патологии щитовидной железы.

Недостаток или снижение гормона щитовидной железы при рождении встречается у 1 из 2000 новорожденных и, если его не лечить, может привести к необратимым нарушениям умственного развития и развития. Тиреотропный гормон (ТТГ), вырабатываемый гипофизом, контролирует образование гормона щитовидной железы. Снижение уровня гормонов щитовидной железы приводит к увеличению ТТГ.

По этой причине измерение уровня ТТГ обычно используется для скрининга новорожденных на дефицит гормонов щитовидной железы, что позволяет своевременно начать лечение и предотвратить серьезные последствия этого заболевания.

Однако с момента введения скрининга на основе ТТГ в начале 1980-х годов стали встречаться случаи высокого уровня ТТГ при нормальном уровне гормонов щитовидной железы. Говорят, что люди с этим заболеванием имеют резистентность к ТТГ или РТГ, но не всегда из-за этого возникают осложнения.

RTSH имеет как рецессивно-наследуемую форму, так и доминантно-наследуемую форму. Предыдущие исследования выявили генетику, лежащую в основе рецессивно наследуемой формы. Настоящее исследование впервые идентифицирует генетику доминантно наследуемой формы.

«Это открытие определяет новый физиологический механизм контроля или регуляции щитовидной железы», — сказал Сэмюэл Рефетофф, доктор медицинских наук, почетный профессор факультетов медицины, педиатрии и Комитета генетики, а также автор статьи.

«Как только мы поймем, как работает этот конкретный механизм, мы сможем добавить новые знания о том, как функционирует щитовидная железа».

Исследование было опубликовано 7 мая 2024 года в журнале Nature Genetics. Журнал также опубликовал статью «Новости и мнения», посвященную этому открытию.

Открытие, которое готовилось десятилетиями

Идентификация этой генетической мутации является кульминацией двадцатипятилетней работы с участием множества лабораторий по всему миру. Рефетофф находился в творческом отпуске в лаборатории профессора и соавтора Гилберта Вассара из Свободного университета Брюсселя, когда в 1998 году была выявлена ​​первая семья с доминантно наследственной формой RTSH. Были найдены еще четыре семьи с этим заболеванием и предоставлена ​​информация о них. опубликовано в 2005 году.

Затем исследователи изучили потенциальные гены-кандидаты этого заболевания. Соавтор Хельмут Грасбергер, в то время работавший в лаборатории Рефетоффа, а ныне доцент-исследователь в Мичиганском университете, смог связать его с участком 15-й хромосомы, большим участком ДНК, содержащим около 40 генов. Но до недавнего времени технологии не позволяли команде продвигать свои выводы дальше.

В этом исследовании исследователи использовали полногеномное секвенирование и секвенирование Сэнгера для изучения ДНК 12 неродственных семей с этим заболеванием, объединяя пораженных людей с незатронутыми людьми для выявления генетических различий на хромосоме 15. Они обнаружили некодирующие мутации в коротком тандемном повторе (STR). ) быть основной причиной заболевания у всех 82 пострадавших.

Следует отметить, что мутации происходят в специфичной для приматов ДНК, известной как ретротранспозон Alu, а также обнаруживаются у горилл, у которых предыдущие исследования показали, что наблюдаются отклонения в тестах щитовидной железы, совместимые с RTSH. Исследователи предполагают, что эта STR могла сыграть роль в здоровой беременности наших эволюционных предков.

Кроме того, команда провела исследования секвенирования волокон и РНК на ткани увеличенной щитовидной железы двух человек с RTSH. Они обнаружили, что мутации STR активируют специфичный для щитовидной железы «кластер энхансеров», который усиливает экспрессию MIR7-2 и MIR1179, двух типов микроРНК.

Сверхэкспрессия этих генов в эпителиальных клетках щитовидной железы субъектов может вызвать дисбаланс в путях, контролируемых этими микроРНК. Теперь исследователи планируют изучить, как это приводит к наблюдаемым отклонениям в RTSH.

«Общеизвестно, что менее 2% ДНК кодируют белки, и считалось, что остальная часть на самом деле ничего не делает», — сказал Рефетофф.

«Я думаю, что это важное напоминание и хорошая демонстрация того, что некодирующие области ДНК могут быть чем-то большим — что они тоже могут иметь определенную функцию. Я считаю, что мы будем видеть это все больше и больше по мере того, как эпигеномные методы станут обычным явлением в открытии генов и диагностика».