Иногда даже изменение одного нуклеотида в гене может вызвать серьезное заболевание. У маленького мальчика, страдающего эпилепсией, такого рода мутации не только повлияли на функционирование рассматриваемого белка, но и могли обуздать функционирование нескольких близкородственных белков. Это было показано в исследовании, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences учеными из Швеции и США. Исследование проливает свет на молекулярную биологию некоторых форм генетической эпилепсии.

В этом исследовании исследователи обнаружили ранее неизвестную мутацию у ребенка с эпилепсией. У него есть очень тонкое изменение — единственный отличающийся нуклеотид — в гене KCNA2, который производит белок ионного канала . Ионные каналы представляют собой белки, которые образуют поры в мембране клеточной поверхности. Когда каналы открываются, они позволяют потоку определенных электрически заряженных ионов в клетку или из нее. Это запускает или прекращает электрические импульсы в клетках, таких как нервные или мышечные клетки. Таким образом, ионные каналы важны, помимо прочего, для работы мозга .

Обычно в мозгу существует баланс между сигналами, повышающими клеточную активность, и сигналами, подавляющими ее. При эпилепсии баланс нарушается, и нервные клетки бесконтрольно посылают сигналы. Ионный канал, который мутировал у пациента, обычно оказывает демпфирующее действие на передачу нервных сигналов.

«Что интересно с этим ионным каналом, так это то, что как мутации , повышающие функцию, так и мутации, снижающие функцию, были связаны с эпилепсией. Кажется, что вам нужен правильный уровень активности, иначе риск развития судорог увеличивается», — говорит Антониос Пантазис. , доцент кафедры биомедицинских и клинических наук Валленбергского центра молекулярной медицины Университета Линчёпинга.

Используя различные экспериментальные методы, исследовательская группа обнаружила, что клетки могут производить белки мутантных каналов, но они не могут транспортировать их на свою поверхностную мембрану. Поскольку мутантные каналы оставались внутри клетки, активность ионных каналов отсутствовала.

Существует две копии большинства наших генов. У пациента была одна мутированная копия и одна нормальная, поэтому можно было бы ожидать, что у него было 50% функциональных ионных каналов. Но когда ученые воспроизвели это состояние в лаборатории, оказалось, что активность каналов составляет всего 20 % по сравнению с нормой. Мутация, по-видимому, также снижала функцию нормальных белков: «доминантно-негативная» мутация. Чтобы понять, как это произошло, нужно учесть, что этот ионный канал состоит из четырех взаимосвязанных белков. Исследователи показали, что белки из мутантного гена могут соединяться с белками, созданными нормальной копией, а также удерживать их внутри клетки.

И вот здесь начинается суть истории: на самом деле существует несколько генов ионных каналов, связанных с KCNA2. Белки, полученные из этих разных генов, часто смешиваются вместе, образуя ионные каналы. Когда ученые смешали белки мутантного KCNA2 с белками родственного гена KCNA4, они обнаружили, что белки KCNA4 также не могут транспортироваться на клеточную поверхность.

Пантазис объясняет, что, когда белки разных каналов объединяются друг с другом для создания смешанных ионных каналов, это способствует большому разнообразию и сложности передачи сигналов нервными клетками. Это разнообразие важно для процессов, которые мы связываем с функционированием мозга, таких как мысли, сознание и способность к воображению. Тем не менее, эта способность белков каналов объединяться также имеет недостаток, поскольку мозг становится уязвимым для одиночных доминантно-негативных мутаций, которые могут нарушить функцию нескольких ионных каналов и вызвать неврологическое заболевание, как в этой истории.

«Изучение влияния мутаций на ионные каналы может дать нам важные сведения о механизмах заболевания и потенциальных терапевтических стратегиях», — говорит Мишель Нильссон, доктор философии.

«Поскольку эти мутации могут оказывать неожиданное влияние на функцию ионных каналов, их изучение также может привести к новым открытиям о том, как наши тела работают на молекулярном уровне », — говорит Пантазис.